Parvaxor, Kapsułki twarde (40 mg + 10 mg)

Ulotka: Parvaxor, Kapsułki twarde (40 mg + 10 mg)

1. Nazwa produktu leczniczego

Parvaxor, 10 mg + 5 mg, kapsułki twarde
Parvaxor, 20 mg + 5 mg, kapsułki twarde
Parvaxor, 40 mg + 5 mg, kapsułki twarde
Parvaxor, 10 mg + 10 mg, kapsułki twarde
Parvaxor, 20 mg + 10 mg, kapsułki twarde
Parvaxor, 40 mg + 10 mg, kapsułki twarde

2. Skład jakościowy i ilościowy

Każda kapsułka twarda zawiera 10,82 mg atorwastatyny wapniowej trójwodnej, co odpowiada 10 mg atorwastatyny oraz 5 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 3,395 mg peryndoprylu.

Każda kapsułka twarda zawiera 21,64 mg atorwastatyny wapniowej trójwodnej, co odpowiada 20 mg atorwastatyny oraz 5 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 3,395 mg peryndoprylu.

Każda kapsułka twarda zawiera 43,28 mg atorwastatyny wapniowej trójwodnej, co odpowiada 40 mg atorwastatyny oraz 5 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 3,395 mg peryndoprylu.

Każda kapsułka twarda zawiera 10,82 mg atorwastatyny wapniowej trójwodnej, co odpowiada 10 mg atorwastatyny oraz 10 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 6,79 mg peryndoprylu.

Każda kapsułka twarda zawiera 21,64 mg atorwastatyny wapniowej trójwodnej, co odpowiada 20 mg atorwastatyny oraz 10 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 6,79 mg peryndoprylu.

Każda kapsułka twarda zawiera 43,28 mg atorwastatyny wapniowej trójwodnej, co odpowiada 40 mg atorwastatyny oraz 10 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 6,79 mg peryndoprylu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sacharoza (33,9 mg – dla produktu Parvaxor, 10 mg + 5 mg; 46,8 mg – dla produktu Parvaxor, 20 mg + 5 mg; 72,6 mg – dla produktu Parvaxor, 40 mg + 5 mg; 54,9 mg – dla produktu Parvaxor, 10 mg + 10 mg; 67,8 mg – dla produktu Parvaxor, 20 mg + 10 mg; 93,6 mg – dla produktu Parvaxor, 40 mg + 10 mg).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Kapsułki, twarde

Parvaxor, 10 mg + 5 mg: żelatynowa kapsułka twarda rozmiaru 2, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem "10 5" na jasnoniebieskim korpusie oraz z nadrukowanym czarnym tuszem znakiem na jasnoniebieskim wieczku, zawierająca białe lub lekko białe kuliste granulki.

Parvaxor, 20 mg + 5 mg: żelatynowa kapsułka twarda rozmiaru 2, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem "20 5" na jasnoniebieskim korpusie oraz z nadrukowanym czarnym tuszem znakiem na niebieskim wieczku, zawierająca białe lub lekko białe kuliste granulki.

Parvaxor, 40 mg + 5 mg: żelatynowa kapsułka twarda rozmiaru 2, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem "40 5" na niebieskim korpusie oraz z nadrukowanym czarnym tuszem znakiem na niebieskim wieczku, zawierająca białe lub lekko białe kuliste granulki.

Parvaxor, 10 mg + 10 mg: żelatynowa kapsułka twarda rozmiaru 2, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem "10 10" na jasnozielonym korpusie oraz z nadrukowanym czarnym tuszem znakiem na jasnozielonym wieczku, zawierająca białe lub lekko białe kuliste granulki.

Parvaxor, 20 mg + 10 mg: żelatynowa kapsułka twarda rozmiaru 2, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem "20 10" na jasnozielonym korpusie oraz z nadrukowanym czarnym tuszem znakiem na zielonym wieczku, zawierająca białe lub lekko białe kuliste granulki.

Parvaxor, 40 mg + 10 mg: żelatynowa kapsułka twarda rozmiaru 2, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem "40 10" na zielonym korpusie oraz z nadrukowanym czarnym tuszem znakiem na zielonym wieczku, zawierająca białe lub lekko białe kuliste granulki.

Rozmiar drugi żelatynowych kapsułek twardych odpowiada długości około 18 mm.

4.1. Wskazania do stosowania

Parvaxor jest wskazany w terapii substytucyjnej jako część postępowania w celu zmniejszenia ryzyka choroby sercowo-naczyniowej (patrz punkt 5.1), u dorosłych pacjentów skutecznie leczonych atorwastatyną i peryndoprylem, podawanymi jednocześnie w tych samych dawkach ale w oddzielnych produktach.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

Zwykła dawka to jedna kapsułka raz na dobę.

Produkt złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania terapii.

Jeśli jest konieczna zmiana dawkowania, należy dostosować dawki poszczególnych składników.

Podczas leczenia produktem Parvaxor pacjenci powinni kontynuować stosowanie standardowej diety obniżającej stężenie cholesterolu we krwi.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

U pacjentów przyjmujących typranawir, rytonawir, telaprewir lub cyklosporynę jednocześnie z produktem Parvaxor, dawka atorwastatyny w produkcie Parvaxor nie powinna być większa niż 10 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

U pacjentów przyjmujących środki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, zawierające boceprewir, elbaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażenia cytomegalowirusem, jednocześnie z produktem Parvaxor, dawka atorwastatyny w produkcie Parvaxor nie powinna być większa niż 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Nie zaleca się stosowania produktu Parvaxor u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

Parvaxor można podawać pacjentom z klirensem kreatyniny ≥ 60 ml/min i nie jest odpowiedni dla pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min. U takich pacjentów zaleca się indywidualne dostosowanie dawki poszczególnych składników (patrz punkt 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentów w podeszłym wieku można leczyć produktem Parvaxor zależnie od czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

Parvaxor należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Parvaxor jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Parvaxor u dzieci i młodzieży. Nie ma dostępnych danych. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Parvaxor należy przyjmować w pojedynczej dawce raz dobę, rano, przed posiłkiem.

Nie należy żuć ani rozgniatać kapsułek.

4.3. Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancje czynne, którykolwiek inhibitor konwertazy angiotensyny (inhibitor ACE), statyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Czynna choroba wątroby lub niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększone aktywności aminotransferaz przekraczające 3-krotnie górną granicę normy.
• Podczas ciąży, karmienia piersią i u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).
• Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwwirusowymi, stosowanymi w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierającymi glekaprewir z pibrentaswirem.
• Obrzęk naczynioruchowy, związany z uprzednim leczeniem inhibitorami ACE, w wywiadzie.
• Wrodzony lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy.
• Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego GFR <60 ml/min/1,73 m²), patrz punkty 4.5 i 5.1.
• Jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Parvaxor przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.4 i 4.5).
• Pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5).
• Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę (patrz punkt 4.4).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności związane z atorwastatyną i peryndoprylem dotyczą także produktu Parvaxor.

Wpływ na wątrobę

Ze względu na zawartość atorwastatyny w produkcie Parvaxor, należy okresowo przeprowadzać badania czynności wątroby. Pacjentów, u których wystąpią jakiekolwiek objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na zaburzenie czynności wątroby, należy poddać badaniom czynności wątroby. Pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz, należy monitorować aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość górnej granicy normy, zaleca się zmniejszenie dawki atorwastatyny za pomocą poszczególnych składników lub odstawienie atorwastatyny (patrz punkt 4.8).

Rzadko stosowanie inhibitorów ACE, takich jak peryndopryl, było związane z wystąpieniem zespołu rozpoczynającego się od żółtaczki cholestatycznej oraz prowadzącego do rozwoju piorunującej martwicy wątroby i (czasami) zgonu. Mechanizm tego zespołu nie jest wyjaśniony. U pacjentów otrzymujących Parvaxor, u których rozwinęła się żółtaczka, lub u których obserwuje się znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy przerwać leczenie produktem i zastosować odpowiednie postępowanie medyczne (patrz punkt 4.8).

Biorąc pod uwagę działanie atorwastatyny i peryndoprylu, Parvaxor jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub z niewyjaśnionymi, utrzymującymi się zwiększonymi aktywnościami aminotransferaz, przekraczającymi 3-krotnie górną granicę normy (patrz punkt 4.3).

Parvaxor należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby oraz u pacjentów, którzy spożywają znaczne ilości alkoholu i (lub) z przebytą chorobą wątroby. Jeśli jest konieczna zmiana dawkowania, dostosowania dawki należy dokonać za pomocą poszczególnych składników.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) (>10-krotnej górnej granicy normy), mioglobinemią i mioglobinurią, co może prowadzić do niewydolności nerek.

Przed rozpoczęciem leczenia, w przypadkach, gdy zidentyfikowano czynniki predysponujące do rabdomiolizy, tzn.:

• zaburzenie czynności nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym;
• wcześniejsze wystąpienie uszkodzeń mięśni po stosowaniu statyn lub fibratów;
• choroba wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu;
• u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania pomiaru aktywności kinazy kreatynowej powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy;
• w sytuacjach, w których może wystąpić zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w osoczu, np. interakcje (patrz punkt 4.5) oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2);

należy rozważyć ryzyko leczenia względem możliwych korzyści, zaleca się kontrolowanie objawów klinicznych.

Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest w oznaczeniu początkowym istotnie zwiększona (> 5-krotnej górnej granicy normy), nie należy rozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CK jest istotnie zwiększona (> 5-krotnej górnej granicy normy), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia:

• Należy nakazać pacjentom niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni, zwłaszcza jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka, lub jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe dotyczące mięśni utrzymują się po przerwaniu stosowania produktu Parvaxor.
• Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego produkt Parvaxor, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli jest ona istotnie zwiększona (> 5-krotnej górnej granicy normy), leczenie należy przerwać.
• Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas, nawet gdy aktywność CK jest ≤ 5-krotnej górnej granicy normy, należy rozważyć przerwanie terapii.
• Jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej.
• Leczenie produktem Parvaxor musi być natychmiast przerwane, jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie aktywności CK (> 10-krotnej górnej granicy normy) lub gdy wystąpi rabdomioliza, bądź podejrzewa się jej wystąpienie.

Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi

Ze względu na zawartość atorwastatyny w produkcie, ryzyko wystąpienia rabdomiolizy jest zwiększone, gdy produkt Parvaxor jest podawany jednocześnie z pewnymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itd.). Ryzyko miopatii może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych (nie wykazujących interakcji) zamiast wymienionych powyżej.

W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych produktów leczniczych z produktem Parvaxor, należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z jednoczesnym leczeniem. Jeśli pacjenci otrzymują produkty lecznicze zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny, dlatego należy rozważyć zmniejszenie dawki za pomocą poszczególnych składników. Dodatkowo, w przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną tych pacjentów (patrz punkt 4.5).

Atorwastatyny nie należy jednocześnie podawać z produktami stosowanymi ogólnie, zawierającymi kwas fusydowy, lub w ciągu 7 dni od zaprzestania leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego jest niezbędne, leczenie statynami należy przerwać na cały czas trwania leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki zgonów), patrz punkt 4.5. Należy poinformować pacjenta, aby natychmiast skonsultował się z lekarzem, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy osłabienia mięśni, ból lub tkliwość mięśni.

Leczenie statynami może być wznowione siedem dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, kiedy niezbędne jest długotrwałe ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego, na przykład w leczeniu ciężkich zakażeń, konieczność jednoczesnego podawania produktu Parvaxor i kwasu fusydowego należy rozważyć jedynie indywidualnie dla każdego pacjenta i pod ścisłym nadzorem lekarza.

Immunozależna miopatia martwicza

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymi statynami, szczególnie w terapii długookresowej (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). W razie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta należy przerwać leczenie produktem Parvaxor oraz rozważyć zmianę terapii na leczenie tylko peryndoprylem.

Cukrzyca

Istnieją dowody wskazujące, że statyny jako grupa leków zwiększają stężenie glukozy i u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować stopień hiperglikemii, przy którym właściwe jest formalne leczenie cukrzycy. Jednakże zmniejszenie ryzyka dotyczącego naczyń, powodowane przez statyny, przeważa to ryzyko, i z tego względu nie powinno być ono przyczyną przerwania terapii produktem Parvaxor. Podczas leczenia produktem Parvaxor pacjenci obarczeni ryzykiem (ze stężeniem glukozy na czczo 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) powinni być monitorowani zarówno pod względem objawów klinicznych jak i parametrów biochemicznych, zgodnie z krajowymi wytycznymi.

U pacjentów chorych na cukrzycę, leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną, należy ściśle monitorować stężenie glukozy podczas pierwszego miesiąca leczenia lekami zawierającymi inhibitor ACE, takimi jak Parvaxor (patrz punkt 4.5).

Niedociśnienie tętnicze

Inhibitory ACE, takie jak peryndopryl, mogą powodować nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego. Objawowe niedociśnienie tętnicze występuje rzadko u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym, pojawia się częściej u pacjentów odwodnionych, np. z powodu stosowania leków moczopędnych, diety ubogosodowej, dializ, gdy występuje biegunka lub wymioty, lub u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem reninozależnym (patrz punkty 4.5 i 4.8). U pacjentów z objawową niewydolnością serca związaną z niewydolnością nerek lub bez niewydolności nerek, obserwowano objawowe niedociśnienie tętnicze. Jest to najbardziej prawdopodobne u pacjentów z cięższym stopniem niewydolności serca, na co wskazuje stosowanie dużych dawek pętlowych leków moczopędnych, hiponatremia lub czynnościowe zaburzenie nerek. Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem objawowego niedociśnienia tętniczego należy dokładnie kontrolować podczas rozpoczynania terapii i dostosowania dawki (patrz punkty 4.2 i 4.8). Podobne rozważania dotyczą także pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobą naczyń mózgowych, u których nadmierny spadek ciśnienia tętniczego może powodować zawał mięśnia serca lub incydent naczyniowo-mózgowy. W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego, pacjenta należy położyć na plecach oraz, jeżeli jest to konieczne, podać dożylnie roztwór chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Wystąpienie przemijającego niedociśnienia tętniczego nie jest przeciwwskazaniem do podania dalszych dawek, co zazwyczaj odbywa się bez trudności, gdy ciśnienie tętnicze zwiększy się po zwiększeniu objętości wewnątrznaczyniowej.

U niektórych pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, z prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym, po peryndoprylu może wystąpić dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi. Jest to spodziewany wpływ leku i zwykle nie jest przyczyną przerwania leczenia. Jeśli niedociśnienie tętnicze staje się objawowe, może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem Parvaxor.

Zwężenie zastawki aortalnej i mitralnej/kardiomiopatia przerostowa

Tak jak w przypadku innych leków zawierających inhibitory ACE takie jak peryndopryl, Parvaxor należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwężeniem zastawki mitralnej i zawężeniem drogi odpływu z lewej komory, tak jak ma to miejsce w przypadku zwężenia zastawki aortalnej lub kardiomiopatii przerostowej.

Przeszczepienie nerki

Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania peryndoprylu lub produktu Parvaxor u pacjentów po świeżym przeszczepieniu nerki.

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

Podczas leczenia inhibitorami ACE pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczego oraz niewydolności nerek (patrz punkt 4.3). Leczenie lekami moczopędnymi może stanowić dodatkowy czynnik ryzyka. Poważne zaburzenie czynności nerek może przebiegać z jedynie niewielkimi zmianami stężenia kreatyniny w surowicy, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Zaburzenie czynności nerek

Parvaxor może być stosowany u pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 60 ml/min i nie jest odpowiedni dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (z klirensem kreatyniny wynoszącym od 30 do 60 ml/min) lub z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min). U takich pacjentów zaleca się indywidualne dostosowanie dawki poszczególnych składników. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek rutynowe monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny jest częścią prawidłowego postępowania medycznego (patrz punkt 4.8).

U niektórych pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy nerkowej jedynej nerki, którzy byli leczeni inhibitorami ACE, obserwowano zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy, zwykle przemijające po przerwaniu leczenia. Dotyczy to szczególnie pacjentów z niewydolnością nerek. W przypadku nadciśnienia nerkowo-naczyniowego istnieje także zwiększone ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego i niewydolności nerek.

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez uprzedniej choroby naczyń nerkowych obserwowano zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy, zazwyczaj nieznaczne i przemijające, zwłaszcza w sytuacjach, kiedy peryndopryl był stosowany jednocześnie z lekiem moczopędnym. Objawy takie z większym prawdopodobieństwem mogą wystąpić u pacjentów z istniejącym zaburzeniem czynności nerek. Może być konieczne zmniejszenie dawki i (lub) odstawienie leku moczopędnego, i (lub) produktu Parvaxor.

Nie badano działania produktu złożonego Parvaxor u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Dawki produktu Parvaxor powinny być takie, aby odpowiadały zalecanym dawkom poszczególnych składników przyjmowanych oddzielnie.

Pacjenci poddawani hemodializie

U pacjentów poddawanych dializie z użyciem błon o dużej przepuszczalności (high-flux) i leczonych jednocześnie inhibitorem ACE, zgłaszano występowanie reakcji rzekomoanafilaktycznych. U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie błon dializacyjnych innego typu lub leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy.

Nadwrażliwość/Obrzęk naczynioruchowy

Rzadko zgłaszano obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, głośni i (lub) krtani u chorych leczonych inhibitorami ACE, w tym peryndoprylem (patrz punkt 4.8). Obrzęk może wystąpić w każdym momencie leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Parvaxor, a pacjent powinien być obserwowany do czasu całkowitego ustąpienia objawów. Gdy obrzęk obejmuje tylko twarz i wargi, zaburzenia zazwyczaj ustępują bez leczenia, jednak można zastosować leki przeciwhistaminowe w celu złagodzenia objawów.

Obrzęk naczynioruchowy związany z obrzękiem krtani może powodować zgon. W przypadku, gdy obrzęk obejmuje język, głośnię lub krtań, co mogłoby spowodować niedrożność dróg oddechowych, należy natychmiast zastosować leczenie ratujące życie, czyli podanie adrenaliny i (lub) udrożnienie dróg oddechowych. Pacjent powinien być pod ścisłą opieką lekarską do czasu całkowitego i trwałego ustąpienia objawów.

U pacjentów, u których w przeszłości występował obrzęk naczynioruchowy niezwiązany z przyjmowaniem inhibitorów ACE, może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas leczenia produktem Parvaxor (patrz punkt 4.3).

Obrzęk jelit był rzadko obserwowany u pacjentów leczonych inhibitorami ACE. Pacjenci zgłaszali bóle brzucha (z nudnościami lub wymiotami albo bez nudności lub wymiotów); w niektórych przypadkach objawy te nie były poprzedzone obrzękiem twarzy, a aktywność esterazy C-1 była prawidłowa. Obrzęk naczynioruchowy był diagnozowany w oparciu o procedury medyczne obejmujące tomografię komputerową, badanie ultrasonograficzne lub zabieg chirurgiczny. Objawy obrzęku ustępowały po odstawieniu inhibitora ACE. Obrzęk naczynioruchowy jelit należy wziąć pod uwagę w diagnostyce różnicowej pacjentów leczonych produktem Parvaxor, u których występuje ból brzucha.

Jednoczesne stosowanie peryndoprylu z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3). Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan do 36 godzin od podania ostatniej dawki peryndoprylu. Jeśli terapia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przerwana, nie wolno rozpoczynać leczenia peryndoprylem do 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami obojętnej endopeptydazy (ang. neutral endopeptidase, NEP) (np. racekadotryl), inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez takich zaburzeń), patrz punkt 4.5. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania stosowania racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) oraz gliptyn (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) u pacjenta wcześniej przyjmującego inhibitor ACE.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas aferezy LDL

Rzadko u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, podczas aferezy lipoprotein (LDL) o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu, obserwowano zagrażające życiu reakcje rzekomoanafilaktyczne. Reakcji tych unikano przez tymczasowe odstawienie inhibitora ACE przed każdą aferezą. Z tego względu produkt Parvaxor należy tymczasowo odstawić przed każdą aferezą.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas leczenia odczulającego

U pacjentów przyjmujących produkty zawierające inhibitor ACE takie jak Parvaxor podczas leczenia odczulającego (np. jadem owadów błonkoskrzydłych), występowały reakcje rzekomoanafilaktyczne. U tych samych pacjentów można uniknąć występowania tych reakcji poprzez tymczasowe odstawienie inhibitorów ACE, jakkolwiek reakcje nawracały po nieumyślnym wznowieniu leczenia.

Neutropenia/Agranulocytoza/Małopłytkowość/Niedokrwistość

U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE obserwowano neutropenię lub agranulocytozę, małopłytkowość i niedokrwistość. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i bez żadnych innych powikłań neutropenia występuje rzadko. Szczególnie ostrożnie należy stosować produkt Parvaxor u pacjentów z kolagenozą naczyń, stosujących leki immunosupresyjne, leczonych allopurynolem lub prokainamidem, lub gdy czynniki te występują jednocześnie, szczególnie jeśli wcześniej rozpoznano niewydolność nerek. U niektórych z tych pacjentów rozwinęły się ciężkie zakażenia, które w kilku przypadkach były oporne na intensywne leczenie antybiotykami. Jeśli Parvaxor jest stosowany u takich pacjentów, zaleca się okresowe badanie liczby krwinek białych, a pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania każdego objawu zakażenia (np. ból gardła, gorączka).

Rasa

Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Produkt Parvaxor, zawierający inhibitor ACE – peryndopryl, może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia krwi u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie z powodu częstszej u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym małej aktywności reninowej osocza.

Kaszel

Podczas stosowania inhibitorów ACE obserwowano kaszel. Charakteryzuje się on tym, że jest suchy, uporczywy oraz ustępuje po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu u pacjentów leczonych produktem Parvaxor należy rozważyć, czy kaszel nie jest wywołany przez inhibitor ACE.

Zabiegi chirurgiczne/Znieczulenie

U pacjentów poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym lub znieczuleniu środkami powodującymi niedociśnienie tętnicze, Parvaxor może blokować powstawanie angiotensyny II wtórne do kompensacyjnego uwalniania reniny. Leczenie należy przerwać na jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym. Jeżeli wystąpi niedociśnienie tętnicze i rozważa się taki mechanizm, można je skorygować poprzez zwiększenie objętości płynów.

Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym peryndoprylem, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy, inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. Wpływ jest zwykle nieznaczny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Czynnikami ryzyka hiperkaliemii są: niewydolność nerek, pogorszona czynność nerek, wiek (powyżej 70 lat), cukrzyca, współistniejące inne czynniki, w szczególności odwodnienie, ostra dekompensacja układu krążenia, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (np.: spironolakton, eplerenon, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub zamienniki soli zawierające potas; lub też u pacjentów, którzy przyjmują inne leki powodujące zwiększenie stężenia potasu w surowicy (np. heparyna, kotrimoksazol – zawierający trimetoprim i sulfametoksazol) a zwłaszcza antagonistów aldosteronu lub antagonistów receptora angiotensyny. Zastosowanie suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas lub zamienników soli zawierających potas, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, może doprowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Hiperkaliemia może powodować ciężkie, czasami prowadzące do zgonu zaburzenia rytmu serca. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE należy ostrożnie stosować leki moczopędne oszczędzające potas oraz antagonistów receptora angiotensyny, należy monitorować stężenie potasu w surowicy krwi oraz czynność nerek. Jeżeli jednoczesne stosowanie produktu Parvaxor i któregokolwiek z wyżej wymienionych środków uważa się za właściwe, zaleca się zachowanie ostrożności oraz częstą kontrolę stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z litem

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu oraz leków zawierających peryndopryl, takich jak Parvaxor (patrz punkt 4.5).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-Aldosterone-System, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry takie jak czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi należy ściśle monitorować.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Pierwotny aldosteronizm

Na ogół pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowe działające przez hamowanie układu renina-angiotensyna. Z tego względu nie zaleca się stosowania tego produktu.

Substancje pomocnicze

Ze względu na zawartość sacharozy, pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy lub niedoborem sacharazy i izomaltazy nie powinni przyjmować produktu Parvaxor.

Zawartość sodu

Parvaxor zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w kapsułce, to znaczy lek uznaje się za wolny od sodu.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań interakcji między produktem Parvaxor i innymi lekami, chociaż przeprowadzono badania dla atorwastatyny i peryndoprylu stosowanych oddzielnie. Wyniki tych badań przedstawiono poniżej.

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z zastosowaniem pojedynczego leku działającego na układ RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Leki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki peryndoprylu. Nie wolno rozpoczynać leczenia peryndoprylem przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

Leki wywołujące hiperkaliemię

Chociaż zwykle stężenie potasu w surowicy krwi pozostaje w zakresie wartości prawidłowych, u niektórych pacjentów leczonych produktem Parvaxor może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki lub grupy terapeutyczne mogą zwiększać częstość występowania hiperkaliemii: aliskiren, sole potasu, leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne, heparyny, leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna lub takrolimus, trimetoprim oraz kotrimoksazol (produkt złożony zawierający trimetoprim i sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprim działa jak lek moczopędny oszczędzający potas – amiloryd. Skojarzone stosowanie tych leków zwiększa ryzyko hiperkaliemii. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Parvaxor z wyżej wymienionymi lekami. Jeśli jest wskazane jednoczesne stosowanie, leki te należy stosować z ostrożnością, często monitorując stężenie potasu w surowicy krwi.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Składnik	Znana interakcja z produktem	Interakcja z innym produktem leczniczym
Peryndopryl	Aliskiren	U pacjentów z cukrzycą lub z zaburzeniem czynności nerek istnieje ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz zwiększenia chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.3).
	Pozaustrojowe metody leczenia	Pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem niektórych błon o dużej przepuszczalności (np. błon poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu – ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie błon dializacyjnych innego typu lub zastosować lek przeciwnadciśnieniowy z innej grupy.
Atorwastatyna	Glekaprewir z pibrentaswirem	Jednoczesne leczenie produktem Parvaxor jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko miopatii.

Jednoczesne stosowanie niezalecane (patrz punkt 4.4)

Składnik	Znana interakcja z produktem	Interakcja z innym produktem leczniczym
Atorwastatyna	Silne inhibitory CYP3A4	Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub białek transportowych może prowadzić do zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii. Ryzyko może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, takimi jak pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkt 4.4). Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny. Jeśli to możliwe, należy unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 [np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru itd.] z produktem Parvaxor. W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania powyższych produktów leczniczych z produktem Parvaxor, powinno się rozważyć użycie najmniejszych dawek atorwastatyny w produkcie Parvaxor oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz tabela 1).
	Inhibitory białka oporności raka piersi (BCRP)	Jednoczesne stosowanie produktów, które są inhibitorami BCRP (np. elbaswir i grazoprewir) może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu oraz zwiększenia ryzyka miopatii; z tego względu, zależnie od przepisywanej dawki, należy rozważyć dostosowanie dawki atorwastatyny. Jednoczesne stosowanie elbaswiru i grazoprewiru z atorwastatyną zwiększa 1,9 razy stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1); z tego względu dawka atorwastatyny w produkcie Parvaxor nie powinna być większa niż 20 mg na dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty zawierające elbaswir lub grazoprewir (patrz punkty 4.2 i 4.4).
	Grejpfruty i sok grejpfrutowy	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dużych ilości soku grejpfrutowego i atorwastatyny (patrz tabela 1).
Peryndopryl	Aliskiren	U innych osób niż pacjenci z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktem Parvaxor i aliskirenem z powodu ryzyka hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz zwiększenia chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.
	Jednoczesne terapia inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II	Istnieją doniesienia w literaturze, że u pacjentów z jawną chorobą miażdżycową, niewydolnością serca lub z cukrzycą z powikłaniami narządowymi, jednoczesne leczenie inhibitorem ACE, takim jak peryndopryl zawarty w produkcie Parvaxor, i antagonistą receptora angiotensyny II wiąże się z większą częstością występowania niedociśnienia tętniczego, omdlenia, hiperkaliemii i pogorszenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), w porównaniu ze stosowaniem pojedynczego środka działającego na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Podwójna blokada (np. przez skojarzenie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II) powinna być ograniczona do indywidualnie określonych przypadków ze ścisłą obserwacją czynności nerek, stężeń potasu i ciśnienia tętniczego.
	Estramustyna	Istnieje ryzyko zwiększonej częstości wystąpienia działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy.
	Lit	Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i litu zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia litu w surowicy oraz toksyczności litu. Nie zaleca się stosowania produktu Parvaxor z litem; jeśli jednak jednoczesne podawanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować stężenie litu w surowicy (patrz punkt 4.4).
	Leki moczopędne oszczędzające potas (np. triamteren, amiloryd, eplerenon, spironolakton), sole potasu	Wiadomo, że te leki wywołują hiperkaliemię (potencjalnie zakończoną zgonem), zwłaszcza w połączeniu z zaburzeniem czynności nerek (addytywne działanie hiperkaliemiczne). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Parvaxor z tymi lekami (patrz punkt 4.4). Jeśli mimo to jednoczesne stosowanie tych produktów jest wskazane, należy je stosować ostrożnie i często kontrolować stężenie potasu oraz kreatyniny w surowicy.

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności

Składnik	Znana interakcja z produktem	Interakcja z innym produktem leczniczym
Atorwastatyna	Umiarkowane inhibitory CYP3A4	Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowano w przypadku jednoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie przeprowadzono badań interakcji lekowych, oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i ich jednoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego też powinno się rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny, będącej składnikiem produktu Parvaxor, i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora.
	Induktory CYP3A4	Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1). Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1) zaleca się jednoczesne podawanie produktu Parvaxor z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany, i w przypadku, gdy jednoczesnego stosowania nie można uniknąć, należy u pacjentów uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów.
	Digoksyna	Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie się zwiększyło (patrz tabela 2). Pacjentów przyjmujących digoksynę należy właściwie monitorować.
	Ezetymib	Stosowanie ezetymibu w monoterapii jest związane ze zdarzeniami dotyczącymi mięśni, w tym z wystąpieniem rabdomiolizy. Ryzyko tych zdarzeń może być zatem zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu i produktu Parvaxor. Zaleca się właściwe monitorowanie kliniczne tych pacjentów.
	Kwas fusydowy	Tak jak w przypadku innych statyn, po wprowadzeniu produktów na rynek zgłaszano zdarzenia dotyczące mięśni, w tym rabdomiolizę, podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fusydowego. Mechanizm tej interakcji jest nieznany. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Parvaxor i kwasu fusydowego, w razie konieczności przerwania leczenia produktem Parvaxor należy rozważyć zmianę terapii dla pacjenta na podawanie samego peryndoprylu. Leczenie statyną można ponownie rozpocząć 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego.
	Gemfibrozyl / pochodne kwasu fibrynowego	Stosowanie fibratów w monoterapii jest sporadycznie związane ze zdarzeniami dotyczącymi mięśni, w tym z wystąpieniem rabdomiolizy (patrz tabela 1). Ryzyko tych zdarzeń może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zastosować najmniejszą dawkę atorwastatyny w produkcie Parvaxor w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz odpowiednio kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).
	Inhibitory transportu	Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna, letermowir) mogą zwiększać wpływ atorwastatyny na organizm (patrz tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie pod względem skuteczności (patrz Tabela 1). Nie zaleca się stosowania produktu Parvaxor u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.4).
	Warfaryna	W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów długotrwale otrzymujących warfarynę, jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekundy podczas pierwszych 4 dni dawkowania; czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji ze środkami przeciwzakrzepowymi, należy oznaczyć czas protrombinowy przed zastosowaniem produktu Parvaxor u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny i odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnić się, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącej zmianie. Kiedy czas protrombinowy zostanie ustabilizowany, można go kontrolować w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny. Jeśli dawka atorwastatyny, zawartej w produkcie Parvaxor, zostanie zmieniona lub lek zostanie odstawiony, należy powtórzyć taką samą procedurę. Leczenie atorwastatyną u pacjentów nie przyjmujących środków przeciwzakrzepowych nie było związane z wystąpieniem krwawień lub ze zmianami czasu protrombinowego.
Peryndopryl	Leki przeciwcukrzycowe (insulina, doustne leki hipoglikemizujące)	Badania epidemiologiczne wskazują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insulina, doustne leki hipoglikemizujące) może nasilać działanie zmniejszające stężenie glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Jest to bardziej prawdopodobne podczas pierwszych tygodni leczenia skojarzonego i u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek.
	Baklofen	Nasilone działanie przeciwnadciśnieniowe. Należy monitorować ciśnienie tętnicze oraz modyfikować dawkę leku przeciwnadciśnieniowego, jeżeli to konieczne.
	Leki moczopędne nieoszczędzające potasu	Pacjenci leczeni lekami moczopędnymi, szczególnie osoby z zaburzeniami gospodarki wodno–elektrolitowej, mogą być narażeni na nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego w trakcie rozpoczynania leczenia inhibitorami ACE. Możliwość działania hipotensyjnego można zmniejszyć przez przerwanie leczenia lekami moczopędnymi, zwiększenie objętości płynów lub zwiększenie podaży soli przed rozpoczęciem leczenia małymi, stopniowo zwiększanymi dawkami peryndoprylu.
	Niesteroidowe leki przeciwzapalne – NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy w dawkach ≥ 3 g/dobę)	Jeśli inhibitory ACE są podawane jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (tj. kwasem acetylosalicylowym w dawkach działających przeciwzapalnie, inhibitorami COX-2 i nieselektywnymi NLPZ) może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może powodować zwiększone ryzyko pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności nerek. Leczenie skojarzone produktem Parvaxor z NLPZ należy prowadzić ostrożnie, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Pacjentów należy odpowiednio nawodnić i rozważyć monitowanie czynności nerek po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia oraz cyklicznie w późniejszym okresie.

Jednoczesne stosowanie wymagające rozważenia

Składnik	Znana interakcja z produktem	Interakcja z innym produktem leczniczym
Atorwastatyna	Kolchicyna	Chociaż nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, zgłaszano przypadki miopatii po jednoczesnym podaniu atorwastatyny z kolchicyną; należy zachować ostrożność w razie przepisywania atorwastatyny i kolchicyny.
	Kolestypol	Stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu były mniejsze (o około 25%), gdy podawano kolestypol jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż w przypadku kiedy stosowano każdy lek w monoterapii.
	Doustne środki antykoncepcyjne	Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie stężeń noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu (patrz tabela 2).
Peryndopryl	Leki działające sympatykomimetycznie	Leki działające sympatykomimetycznie mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE.
	Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/ Leki przeciwpsychotyczne/ Leki znieczulające	Jednoczesne stosowanie niektórych leków znieczulających, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i leków przeciwpsychotycznych z inhibitorami ACE może powodować dalsze obniżanie ciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4).
	Sole złota	U pacjentów leczonych preparatami złota w iniekcjach (aurotiojabłczan sodu) i otrzymujących jednocześnie inhibitor ACE, w tym peryndopryl, rzadko zgłaszano reakcje przypominające objawy jak po podaniu azotanów (nitritoid reactions) – nagłe zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie.
	Leki przeciwnadciśnieniowe i leki rozszerzające naczynia krwionośne	Jednoczesne stosowanie tych leków może nasilić działanie hipotensyjne produktu Parvaxor. Jednoczesne stosowanie z triazotanem glicerolu, innymi azotanami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne może dodatkowo obniżać ciśnienie tętnicze.

Tabela 1. Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Jednocześnie podawany produkt leczniczy i schemat dawkowania	Dawka atorwastatyny	Zmiana wartości AUC	Zalecenie kliniczne
Typranawir 500 mg BID/Rytonawir 200 mg BID, 8 dni (od 14. do 21. dnia)	40 mg 1. dnia, 10 mg 20. dnia	↑ 9,4-krotna	W przypadkach, kiedy konieczne jest jednoczesne podanie atorwastatyny, nie należy przekraczać dawki 10 mg atorwastatyny na dobę. Zaleca się kliniczne monitorowanie pacjentów.
Telaprewir 750 mg, q8h, 10 dni	20 mg, SD	↑ 7,9-krotna
Cyklosporyna 5,2 mg/kg mc./dobę, stabilna dawka	10 mg, OD, przez 28 dni	↑ 8,7-krotna
Lopinawir 400 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni	20 mg, OD, przez 4 dni	↑ 5,9-krotna	W przypadkach, kiedy konieczne jest jednoczesne podanie atorwastatyny, zaleca się mniejszą dawkę podtrzymującą atorwastatyny. W przypadku dawek atorwastatyny powyżej 20 mg, zaleca się kliniczne monitorowanie pacjentów.
Klarytromycyna 500 mg BID, 9 dni	80 mg, OD, przez 8 dni	↑ 4,4-krotna
Sakwinawir 400 mg BID/ Rytonawir (300 mg BID od 5.-7. dnia, dawka zwiększona do 400 mg BID 8. dnia), w dniach 4.-18., 30 min po podaniu atorwastatyny	40 mg, OD, przez 4 dni	↑ 3,9-krotna	W przypadkach, kiedy konieczne jest jednoczesne podanie atorwastatyny, zaleca się mniejszą dawkę podtrzymującą atorwastatyny. W przypadku dawek atorwastatyny powyżej 40 mg, zaleca się kliniczne monitorowanie pacjentów.
Darunawir 300 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 9 dni	10 mg, OD, przez 4 dni	↑ 3,3-krotna
Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni	40 mg, SD	↑ 3,3-krotna
Fosamprenawir 700 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni	10 mg, OD, przez 4 dni	↑ 2,5-krotna
Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni	10 mg, OD, przez 4 dni	↑ 2,3-krotna
Letermowir 480 mg OD, 10 dni	20 mg SD	↑ 3,29-krotna	Podczas jednoczesnego stosowania z produktami zawierającymi letermowir nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg na dobę.
Nelfinawir 1250 mg BID, 14 dni	10 mg, OD, przez 28 dni	↑ 1,7-krotna	Brak specjalnych zaleceń.
Sok grejpfrutowy, 240 ml OD	40 mg, SD	↑ 37%	Nie zaleca się jednoczesnego spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego i przyjmowania atorwastatyny.
Diltiazem 240 mg OD, 28 dni	40 mg, SD	↑ 51%	Po rozpoczęciu podawania lub po dostosowaniu dawki diltiazemu, zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjentów.
Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni	10 mg, SD	↑ 33%	Zaleca się mniejszą dawkę maksymalną oraz kliniczne monitorowanie pacjentów.
Amlodypina 10 mg, pojedyncza dawka	80 mg, SD	↑ 18%	Brak specjalnych zaleceń.
Cymetydyna 300 mg QID, 2 tygodnie	10 mg, OD, przez 4 tygodnie	↓ mniej niż 1%	Brak specjalnych zaleceń.
Kolestypol 10 g BID, 24 tygodnie	40 mg, OD, przez 8 tygodni	0,74	Brak specjalnych zaleceń.
Zobojętniająca kwas zawiesina wodorotlenków magnezu i glinu, 30 ml QID, 2 tygodnie	10 mg, OD, przez 4 tygodnie	↓ 35%	Brak specjalnych zaleceń.
Efavirenz 600 mg OD, 14 dni	10 mg przez 3 dni	↓ 41%	Brak specjalnych zaleceń.
Ryfampicyna 600 mg OD, 7 dni (podane jednocześnie)	40 mg SD	↑ 30%	Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się podczas jednoczesnego podania atorwastatyny z ryfampicyną monitorowanie kliniczne.
Ryfampicyna 600 mg OD, 5 dni (dawki oddzielne)	40 mg SD	↓ 80%
Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni	40 mg SD	↑ 35%	Zaleca się u tych pacjentów mniejszą dawkę początkową oraz monitorowanie kliniczne.
Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni	40 mg SD	↑ 3%	Zaleca się u tych pacjentów mniejszą dawkę początkową oraz monitorowanie kliniczne.
Boceprewir 800 mg, TID, 7 dni	40 mg, SD	↑ 2,3-krotna	Zaleca się u tych pacjentów mniejszą dawkę początkową oraz monitorowanie kliniczne. Podczas jednoczesnego stosowania z boceprewirem dawka dobowa atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg.
Glekaprewir 400 mg OD + Pibrentaswir 120 mg OD, 7 dni	10 mg OD, przez 7 dni	↑ 8,3-krotna	Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi glekaprewir lub pibrentaswir (patrz punkt 4.3).
Elbaswir 50 mg OD + Grazoprewir 200 mg OD, 13 dni	10 mg, SD	↑ 1,95-krotna	Podczas jednoczesnego stosowania z produktami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg na dobę.

OD = raz na dobę, SD = pojedyncza dawka, BID = dwa razy na dobę, QID = cztery razy na dobę, TID = trzy razy na dobę

Tabela 2. Wpływ atorwastatyny na właściwości farmakokinetyczne podawanych jednocześnie produktów leczniczych

Schemat dawkowania atorwastatyny	Produkt leczniczy/Dawka (mg)	Zmiana wartości AUC	Zalecenie kliniczne
80 mg, OD, przez 10 dni	Digoksyna, 0,25 mg, OD, 20 dni	↑ 15%	Należy odpowiednio monitorować pacjentów przyjmujących digoksynę.
40 mg, OD, przez 22 dni	Doustny środek antykoncepcyjny OD, 2 miesiące – Noretyndron, 1 mg – Etynyloestradiol, 35 µg	↑ 28% / ↑ 19%	Brak specjalnych zaleceń.
80 mg, OD, przez 15 dni	Fenazon, 600 mg, SD	↑ 3%	Brak specjalnych zaleceń.
10 mg, SD	Typranawir 500 mg, BID/rytonawir 200 mg BID, 7 dni	Brak zmiany	Brak specjalnych zaleceń.
10 mg, OD, przez 4 dni	Fosamprenawir 1400 mg, BID, 14 dni	↓ 27%	Brak specjalnych zaleceń.
10 mg, OD, przez 4 dni	Fosamprenawir 700 mg BID/rytonawir 100 mg BID, 14 dni	Brak zmiany	Brak specjalnych zaleceń.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Podczas leczenia produktem Parvaxor kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Na podstawie danych dotyczących poszczególnych składników, jak opisano poniżej, Parvaxor jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3).

Atorwastatyna

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych nad atorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Leczenie kobiet w ciąży atorwastatyną może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykłe zaprzestanie stosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych zmniejszających stężenie lipidów powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

Z tych powodów atorwastatyna nie powinna być stosowana u kobiet w ciąży i kobiet, które próbują zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży.

Peryndopryl

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności w następstwie narażenia na inhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są jednoznaczne, jednakże nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Pacjentki planujące ciążę powinny mieć zastosowaną alternatywną terapię hipotensyjną o ustalonym profilu bezpieczeństwa podczas ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE i, jeżeli wskazane, wdrożyć leczenie alternatywne.

Wiadomo, że ekspozycja na inhibitor ACE w drugim i trzecim trymestrze wywołuje działanie toksyczne na ludzki płód (zmniejszona czynność nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczny wpływ na noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3).

Z tych względów podczas pierwszego trymestru ciąży nie zaleca się stosowania inhibitorów ACE. Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży (patrz punkt 4.3).

W przypadku ekspozycji na inhibitor ACE od drugiego trymestru ciąży, zalecane jest przeprowadzenie badania ultrasonograficznego nerek i czaszki. Niemowl