Aderolio, Tabletki (0,75 mg)

Ulotka: Aderolio, Tabletki (0,75 mg)

1. Nazwa produktu leczniczego

Aderolio 0,25 mg, tabletki
Aderolio 0,5 mg, tabletki
Aderolio 0,75 mg, tabletki
Aderolio 1,0 mg, tabletki

2. Skład jakościowy i ilościowy

Aderolio, 0,25 mg
Każda tabletka zawiera 0,25 mg ewerolimusu (Everolimusum).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 53 mg laktozy.

Aderolio, 0,5 mg
Każda tabletka zawiera 0,5 mg ewerolimusu (Everolimusum).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 79 mg laktozy.

Aderolio, 0,75 mg
Każda tabletka zawiera 0,75 mg ewerolimusu (Everolimusum).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 118 mg laktozy.

Aderolio, 1,0 mg
Każda tabletka zawiera 1,0 mg ewerolimusu (Everolimusum).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 157 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Tabletka

Tabletki białe do żółtawych, marmurkowe, okrągłe, płaskie ze ściętymi krawędziami.

Aderolio, 0,25 mg (o średnicy 6 mm): z wytłoczonym oznakowaniem "C" po jednej stronie i "NVR" po drugiej stronie.
Aderolio, 0,5 mg (o średnicy 7 mm): z wytłoczonym oznakowaniem "CH" po jednej stronie i "NVR" po drugiej stronie.
Aderolio, 0,75 mg (o średnicy 8,5 mm): z wytłoczonym oznakowaniem "CL" po jednej stronie i "NVR" po drugiej stronie.
Aderolio, 1,0 mg (o średnicy 9 mm): z wytłoczonym oznakowaniem "CU" po jednej stronie i "NVR" po drugiej stronie.

4.1. Wskazania do stosowania

Przeszczepienie nerki i serca
Produkt leczniczy Aderolio jest wskazany do stosowania w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepionego narządu u dorosłych biorców allogenicznych przeszczepów nerki lub serca, u których istnieje małe lub umiarkowane immunologiczne ryzyko odrzucenia. W przypadku przeszczepienia nerki lub serca produkt Aderolio należy stosować w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami.

Przeszczepienie wątroby
Produkt leczniczy Aderolio jest wskazany do stosowania w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepionego narządu u dorosłych biorców przeszczepów wątroby. W przypadku przeszczepienia wątroby produkt Aderolio należy stosować w skojarzeniu z takrolimusem i kortykosteroidami.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Aderolio powinni rozpoczynać i kontynuować lekarze z doświadczeniem w terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu narządów, którzy mają możliwość kontrolowania stężenia ewerolimusu w pełnej krwi.

Dawkowanie

Dorośli
U pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca zalecana początkowa dawka wynosi 0,75 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z cyklosporyną, podawana jak najszybciej po transplantacji.
U pacjentów po przeszczepieniu wątroby zalecaną dawką jest 1,0 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z takrolimusem. Pierwszą dawkę podaje się po około 4 tygodniach od transplantacji.
U pacjentów przyjmujących produkt Aderolio może być konieczna modyfikacja dawki, w zależności od uzyskanego stężenia we krwi, tolerancji, indywidualnej odpowiedzi na leczenie, zmiany jednocześnie stosowanych leków oraz stanu klinicznego pacjenta. Zmiany dawki można wprowadzać w odstępach 4-5-dniowych.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci rasy czarnej
Częstość epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji była istotnie większa wśród biorców przeszczepów nerki rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Istnieją ograniczone dane wskazujące na konieczność zastosowania większej dawki produktu Aderolio u pacjentów rasy czarnej w celu uzyskania podobnej skuteczności, jak u pacjentów innych ras. Obecnie dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania są zbyt ograniczone, aby umożliwić określenie szczegółowych zaleceń.

Dzieci i młodzież
Produktu Aderolio nie należy stosować u dzieci i młodzieży po przeczepieniu nerki lub wątroby. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ewerolimusu u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu serca.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat)
Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania u pacjentów w wieku >65 lat jest ograniczone. Mimo ograniczonych danych nie odnotowano istotnych różnic w farmakokinetyce ewerolimusu u pacjentów w wieku >65-70 lat.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Modyfikacja dawkowania nie jest konieczna.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy ściśle kontrolować minimalne stężenia ewerolimusu w pełnej krwi. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) dawkę należy zmniejszyć do około dwóch trzecich normalnej dawki, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) do około połowy normalnej dawki i u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) do około jednej trzeciej normalnej dawki. Dalsze dostosowanie dawki należy przeprowadzać na podstawie kontrolowania terapeutycznych stężeń leku.

W poniższej tabeli przedstawiono zmniejszone dawki leku zaokrąglone do najbliższej mocy tabletki:

	Prawidłowa czynność wątroby	Łagodne zaburzenia czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha)	Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha)	Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha)
Przeszczepienie nerki i serca	0,75 mg dwa razy na dobę	0,5 mg dwa razy na dobę	0,5 mg dwa razy na dobę	0,25 mg dwa razy na dobę
Przeszczepienie wątroby	1 mg dwa razy na dobę	0,75 mg dwa razy na dobę	0,5 mg dwa razy na dobę	0,5 mg dwa razy na dobę

Kontrolowanie stężenia leku

Zaleca się stosowanie odpowiednio czułych metod pomiaru podczas ustalania docelowych małych stężeń terapeutycznych cyklosporyny lub takrolimusu.

Produkt leczniczy Aderolio ma wąski indeks terapeutyczny, co może wymagać dostosowywania dawki w celu utrzymania odpowiedzi na leczenie. Zaleca się rutynową kontrolę terapeutycznych stężeń ewerolimusu w pełnej krwi. Na podstawie analizy zależności skuteczności i bezpieczeństwa od ekspozycji stwierdzono, że u pacjentów, u których minimalne stężenie ewerolimusu w pełnej krwi wynosiło ≥3,0 ng/ml, rzadziej występowały potwierdzone w biopsji epizody ostrego odrzucania przeszczepionej nerki, serca lub wątroby niż u pacjentów z minimalnym stężeniem <3,0 ng/ml. Zalecana górna granica stężeń terapeutycznych wynosi 8 ng/ml. Nie badano ekspozycji >12 ng/ml. Zalecane zakresy stężeń określono na podstawie wyników metod chromatograficznych.

Szczególnie ważne jest kontrolowanie stężenia ewerolimusu we krwi pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby otrzymujących jednocześnie silne induktory lub inhibitory CYP3A4, podczas zmiany leczenia na inną postać farmaceutyczną i (lub) po znacznym zmniejszeniu dawki cyklosporyny. Stężenia ewerolimusu mogą być nieznacznie mniejsze po zastosowaniu tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.

Najlepiej, jeśli modyfikacja dawki produktu Aderolio dokonana jest na podstawie minimalnego stężenia leku mierzonego po ponad 4-5 dniach od poprzedniej zmiany dawkowania. Interakcja między cyklosporyną i ewerolimusem może spowodować, że przy znacząco zmniejszonej ekspozycji na cyklosporynę zmniejszy się stężenie ewerolimusu (np. minimalne stężenie <50 ng/ml). Najlepiej, jeśli u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby minimalne stężenie mieści się w górnych wartościach przedziału ekspozycji 3-8 ng/ml.

Po rozpoczęciu leczenia lub po zmianie dawki należy kontrolować stężenie co 4 do 5 dni aż do chwili, gdy w 2 kolejnych oznaczeniach minimalne stężenia ewerolimusu będą stabilne, gdyż wydłużony okres półtrwania ewerolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby opóźnia czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego. Modyfikacje dawki należy przeprowadzać na podstawie stabilnego minimalnego stężenia ewerolimusu.

Zalecane dawkowanie cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki

Nie należy długotrwale stosować produktu Aderolio z pełnymi dawkami cyklosporyny. Zmniejszona ekspozycja na cyklosporynę poprawia czynność nerek u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących ewerolimus. Na podstawie doświadczeń z badania A2309, zmniejszanie ekspozycji na cyklosporynę należy rozpocząć natychmiast po transplantacji, przy następujących zalecanych zakresach minimalnych stężeń w pełnej krwi:

Docelowe stężenie C0 cyklosporyny (ng/ml)	Miesiąc 1.	Miesiące 2.-3.	Miesiące 4.-5.	Miesiące 6.-12.
Pacjenci otrzymujący ewerolimus	100-200	75-150	50-100	25-50

Przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny należy upewnić się, że minimalne stężenia ewerolimusu w pełnej krwi w stanie stacjonarnym są równe lub większe niż 3 ng/ml.

Istnieją ograniczone dane dotyczące dawkowania ewerolimusu przy minimalnych stężeniach cyklosporyny poniżej 50 ng/ml lub stężeniach C2 poniżej 350 ng/ml w fazie terapii podtrzymującej. Jeśli pacjent nie toleruje zmniejszenia ekspozycji na cyklosporynę, należy ponownie rozważyć dalsze podawanie ewerolimusu.

Zalecana dawka cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu serca

U pacjentów po przeszczepieniu serca w fazie terapii podtrzymującej należy zmniejszać dawkę cyklosporyny w celu poprawy czynności nerek. Jeśli zaburzenia czynności nerek postępują lub jeśli obliczony klirens kreatyniny wynosi <60 ml/min, należy dostosować schemat leczenia. U pacjentów po przeszczepieniu serca dawkę cyklosporyny można ustalić na podstawie minimalnych stężeń cyklosporyny we krwi.

Istnieją ograniczone dane dotyczące dawkowania ewerolimusu przy minimalnych stężeniach cyklosporyny wynoszących 50-100 ng/ml po 12 miesiącach u pacjentów po przeszczepieniu serca. Przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny należy upewnić się, że minimalne stężenia ewerolimusu w pełnej krwi w stanie stacjonarnym są równe lub większe niż 3 ng/ml.

Zalecane dawki takrolimusu u pacjentów po przeszczepieniu wątroby

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby należy zmniejszyć ekspozycję na takrolimus w celu zminimalizowania toksycznego działania na nerki związanego z podawaniem inhibitora kalcyneuryny. Dawkę takrolimusu należy zmniejszyć, począwszy od około 3 tygodni po rozpoczęciu skojarzonego leczenia z ewerolimusem, na podstawie docelowego minimalnego stężenia takrolimusu we krwi (C0) wynoszącego 3-5 ng/ml. W kontrolowanym badaniu klinicznym definitywne odstawienie takrolimusu wiązało się ze zwiększonym ryzykiem ostrego odrzucania.

Nie oceniano w kontrolowanych badaniach klinicznych działania ewerolimusu w połączeniu z pełną dawką takrolimusu.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Aderolio jest przeznaczony wyłącznie do podawania doustnego.

Dobową dawkę produktu leczniczego Aderolio należy zawsze podawać doustnie w dwóch dawkach podzielonych, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków i w tym samym czasie, co cyklosporynę w postaci mikroemulsji lub takrolimus.

Tabletki produktu Aderolio należy połykać w całości, bez rozkruszania, popijając szklanką wody. Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, ewerolimus jest również dostępny w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny.

4.3. Przeciwwskazania

Produkt Aderolio jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na ewerolimus, syrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Postępowanie w immunosupresji
Ewerolimus podawano w ramach badań klinicznych jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji, bazyliksymabem lub z takrolimusem i kortykosteroidami. Nie zbadano odpowiednio połączenia ewerolimusu z innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym. Nie przeprowadzono odpowiednich badań u pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym.

Połączenie z indukcją tymoglobuliną
Zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania indukcji tymoglobuliną (króliczą globuliną antytymocytarną) i schematu leczenia obejmującego ewerolimus z cyklosporyną i kortykosteroidem. W badaniu klinicznym u pacjentów po przeszczepieniu serca (badanie A2310) obserwowano zwiększoną częstość ciężkich, w tym zakończonych zgonem zakażeń w ciągu pierwszych trzech miesięcy po transplantacji w podgrupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali indukcję króliczą globuliną antytymocytarną.

Ciężkie zakażenia i zakażenia oportunistyczne
U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne, w tym ewerolimusem, istnieje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych). Należą do nich: nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z zakażeniem wirusem JC. Zakażenia te wiążą się często z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zakończonych zgonem stanów. U pacjentów leczonych ewerolimusem zgłaszano przypadki zakażeń i posocznicy zakończonych zgonem. W badaniach klinicznych zalecano zastosowanie przeciwdrobnoustrojowej profilaktyki przeciwko zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci (carinii) i zakażeniom wywołanym przez wirusa cytomegalii (CMV) u pacjentów po transplantacji, zwłaszcza z grupy zwiększonego ryzyka.

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe kontrolowanie minimalnego stężenia ewerolimusu w pełnej krwi (C0) i dostosowanie jego dawki. Dłuższy jest okres półtrwania ewerolimusu, dlatego należy kontrolować terapeutyczne stężenie po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki, aż do uzyskania stabilnego stężenia.

Interakcje z doustnymi substratami CYP3A4
Ze względu na możliwość wystąpienia interakcji należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ewerolimusu i doustnych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cyzapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane opisane w ChPL substratów CYP3A4.

Interakcje z silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 i (lub) glikoproteiną P (PgP)
Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 i (lub) wielolekową pompą glikoproteiny P (PgP) (np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, rytonawirem) może zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi i nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.
Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 i (lub) PgP (np. ryfampicyną, ryfabutyną, karbamazepiną, fenytoiną) nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.
Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się kontrolowanie minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta. Może być konieczna modyfikacja dawki ewerolimusu.

Chłoniaki i inne nowotwory złośliwe
U pacjentów otrzymujących schemat leczenia obejmujący leki immunosupresyjne, w tym ewerolimus, istnieje zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry. Wydaje się, że bezwzględne ryzyko bardziej związane jest z czasem trwania i intensywnością immunosupresji niż z zastosowaniem szczególnego produktu leczniczego. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjentów nie rozwijają się nowotwory skóry i zalecić ograniczenie ekspozycji na promieniowanie UV i światło słoneczne oraz stosowanie odpowiednich filtrów przeciwsłonecznych.

Hiperlipidemia
Jednoczesne stosowanie ewerolimusu i cyklosporyny w mikroemulsji lub takrolimusu u pacjentów po przeszczepieniu wiązało się ze zwiększeniem stężenia cholesterolu i triglicerydów w surowicy, co może wymagać leczenia. Należy kontrolować, czy u pacjentów otrzymujących ewerolimus nie występuje hiperlipidemia i w razie konieczności zastosować u nich produkty lecznicze zmniejszające stężenie lipidów oraz zmodyfikować dietę. U pacjentów z rozpoznaną hiperlipidemią należy ocenić stosunek ryzyka do korzyści przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego zawierającego ewerolimus. U pacjentów otrzymujących inhibitory reduktazy HMG-CoA i (lub) fibraty należy kontrolować, czy nie rozwija się rabdomioliza i czy nie występują inne działania niepożądane.

Obrzęk naczynioruchowy
Stosowanie ewerolimusu wiązało się z wystąpieniem obrzęku naczynioruchowego. W większości zgłoszonych przypadków pacjenci otrzymywali jednocześnie inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI).

Zaburzenia czynności nerek wywołane przez ewerolimus i inhibitor kalcyneuryny
U pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca ewerolimus stosowany z pełną dawką cyklosporyny zwiększa ryzyko zaburzeń czynności nerek. W celu uniknięcia takich zaburzeń konieczne jest zmniejszenie dawki cyklosporyny stosowanej jednocześnie z ewerolimusem. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy należy rozważyć odpowiednie zmiany w schemacie leczenia immunosupresyjnego, a zwłaszcza zmniejszenie dawki cyklosporyny.
W badaniu z udziałem pacjentów po przeszczepieniu wątroby nie stwierdzono, aby ewerolimus podawany podczas zmniejszonej ekspozycji na takrolimus pogarszał czynność nerek w porównaniu z takrolimusem w standardowej ekspozycji bez ewerolimusu. U wszystkich pacjentów zaleca się regularne kontrolowanie czynności nerek.

Białkomocz
Stosowanie ewerolimusu z inhibitorami kalcyneuryny u biorców przeszczepów wiązało się ze zwiększonym białkomoczem. Ryzyko to zwiększa się przy większych stężeniach ewerolimusu we krwi. U pacjentów po przeszczepieniu nerki z lekkim białkomoczem, otrzymujących podtrzymujące leczenie immunosupresyjne z zastosowaniem inhibitora kalcyneuryny (CNI), zgłaszano nasilenie białkomoczu po zastąpieniu CNI ewerolimusem, ustępujące po przerwaniu stosowania ewerolimusu i ponownym zastosowaniu CNI. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności zmiany z CNI na ewerolimus u tych pacjentów. Należy kontrolować, czy u pacjentów otrzymujących produkt Aderolio nie występuje białkomocz.

Zakrzepica w przeszczepionej nerce
Zgłaszano zwiększone ryzyko zakrzepicy w naczyniach tętniczych i żylnych nerki, prowadzącej do utraty przeszczepu, najczęściej w ciągu pierwszych 30 dni po transplantacji.

Zaburzenia gojenia się ran
Tak jak inne inhibitory mTOR, ewerolimus może zaburzać proces gojenia, zwiększając częstość powikłań po przeszczepieniu, takich jak rozchodzenie się brzegów rany, gromadzenie się płynu i zakażenie rany, które mogą wymagać dalszej interwencji chirurgicznej. U pacjentów po przeszczepieniu nerki najczęściej zgłaszanym zdarzeniem tego rodzaju jest torbiel limfatyczna. Wysięk osierdziowy i opłucnowy występuje ze zwiększoną częstością u pacjentów po przeszczepieniu serca, a przepukliny pooperacyjne u pacjentów po przeszczepieniu wątroby.

Mikroangiopatia zakrzepowa/zakrzepowa plamica małopłytkowa/zespół hemolityczno-mocznicowy
Jednoczesne stosowanie ewerolimusu i inhibitora kalcyneuryny (CNI) może zwiększać ryzyko wywołanych przez CNI zespołu hemolityczno-mocznicowego/zakrzepowej plamicy małopłytkowej/mikroangiopatii zakrzepowej.

Szczepienia
Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, a szczepienia w trakcie stosowania leków immunosupresyjnych, w tym ewerolimusu, mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje.

Choroby śródmiąższowe płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc
Rozpoznanie choroby śródmiąższowej płuc (ILD) należy rozważyć u pacjentów z objawami wskazującymi na infekcyjne zapalenie płuc, ale nieodpowiadających na antybiotykoterapię oraz u pacjentów, u których wyniki odpowiednich badań wykluczyły inne czynniki etiologiczne. U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano przypadki ILD, ustępującej na ogół po odstawieniu leku z leczeniem glikokortykosteroidami lub bez nich. Jednak występowały również przypadki zakończone zgonem.

Wystąpienie cukrzycy
Wykazano, że u biorców przeszczepów ewerolimus zwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycy. U pacjentów leczonych produktem Aderolio należy prowadzić ściśle kontrolować stężenie glukozy we krwi.

Niepłodność mężczyzn
Istnieją doniesienia literaturowe o przypadkach odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR. Ponieważ niekliniczne badania toksykologiczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę, niepłodność mężczyzn należy brać pod uwagę jako ryzyko związane z długotrwałym leczeniem produktem Aderolio.

Ryzyko nietolerancji substancji pomocniczych
Produkt Aderolio zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ewerolimus jest metabolizowany głównie z udziałem CYP3A4 w wątrobie i w pewnym stopniu w ścianie jelita. Jest on substratem dla wielolekowej pompy efluksowej, glikoproteiny P (PgP). Dlatego na wchłanianie, a następnie eliminację wchłoniętego ewerolimusu mogą wpływać inne produkty lecznicze, które oddziałują z CYP3A4 i (lub) glikoproteiną P. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu oraz silnych inhibitorów i induktorów CYP3A4. Inhibitory glikoproteiny P mogą zmniejszyć wypływ ewerolimusu z komórek jelit i zwiększyć jego stężenie we krwi.

W warunkach in vitro ewerolimus był kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. Wszystkie badania interakcji in vivo przeprowadzono bez jednoczesnego zastosowania cyklosporyny.

Substancja czynna w zależności od interakcji	Interakcja – zmiana stosunku średnich geometrycznych AUC/Cmax ewerolimusu (obserwowany zakres)	Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego
Silne inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol	AUC ↑ 15,3-krotne (zakres 11,2-22,5); Cmax ↑ 4,1-krotne (zakres 2,6-7,0)	Nie zaleca się jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A4/PgP, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.
Itrakonazol, pozakonazol, worykonazol	Nie badano. Spodziewane jest znaczne zwiększenie stężenia ewerolimusu.
Telitromycyna, klarytromycyna
Nefazodon
Rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indynawir, nelfinawir
Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP
Erytromycyna	AUC ↑ 4,4-krotne (zakres 2,0-12,6); Cmax ↑ 2,0-krotne (zakres 0,9-3,5)	Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4/PgP oraz po ich odstawieniu należy każdorazowo kontrolować minimalne stężenia ewerolimusu w pełnej krwi. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie ewerolimusu i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów PgP, należy zachować ostrożność. Należy ściśle obserwować pacjenta pod względem działań niepożądanych i w razie konieczności dostosować dawkę ewerolimusu (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Imatynib	AUC ↑ 3,7-krotne; Cmax ↑ 2,2-krotnie
Werapamil	AUC ↑ 3,5-krotne (zakres 2,2-6,3); Cmax ↑ 2,3-krotne (zakres 1,3-3,8)
Cyklosporyna doustnie	AUC ↑ 2,7-krotne (zakres 1,5-4,7); Cmax ↑ 1,8-krotne (zakres 1,3-2,6)
Kannabidiol (inhibitor P-gp)	AUC ↑ 2,5-krotnie; Cmax ↑ 2,5-krotnie
Flukonazol	Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji.
Diltiazem, nikardypina	Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji.
Dronedaron	Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji.
Amprenawir, fosamprenawir	Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji.
Sok grejpfrutowy lub inne pokarmy wpływające na CYP3A4/PgP	Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji (znaczne zróżnicowanie wpływu).	Należy unikać jednoczesnego przyjmowania.
Silne i umiarkowane induktory CYP3A4
Ryfampicyna	AUC ↓ 63% (zakres 0-80%); Cmax ↓ 58% (zakres 10-70%)	Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A4, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.
Ryfabutyna	Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji.
Karbamazepina	Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji.
Fenytoina	Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji.
Fenobarbital	Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji.	Podczas jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 oraz po ich odstawieniu należy każdorazowo kontrolować minimalne stężenia ewerolimusu w pełnej krwi.
Efawirenz, newirapina	Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji.
Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)	Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie ekspozycji.	Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających ziele dziurawca.

Leki, których stężenie w osoczu może być zmienione przez ewerolimus

Oktreotyd
Jednoczesne podawanie ewerolimusu (10 mg na dobę) z oktreotydem w postaci depot powodowało 1,47-krotne zwiększenie Cmin oktreotydu w stosunku średnich geometrycznych (ewerolimus/placebo).

Cyklosporyna
Ewerolimus wywierał nieznaczny wpływ kliniczny na farmakokinetykę cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących cyklosporynę w mikroemulsji.

Atorwastatyna (substrat CYP3A4) i prawastatyna (substrat PgP)
Podanie zdrowym osobom pojedynczej dawki ewerolimusu z atorwastatyną lub prawastatyną nie wpływało znacząco klinicznie na farmakokinetykę atorwastatyny, prawastatyny i ewerolimusu ani na całkowitą bioreaktywność reduktazy HMG-CoA w osoczu. Jednak wyników tych nie można ekstrapolować na inne inhibitory reduktazy HMG-CoA. Należy kontrolować, czy u pacjentów nie rozwija się rabdomioliza i czy nie występują inne działania niepożądane opisane w ChPL inhibitorów reduktazy HMG-CoA.

Doustne substraty CYP3A4
Wyniki badań in vitro wskazują, że zahamowanie aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6 przy stężeniach ogólnoustrojowych ewerolimusu uzyskanych po podaniu doustnych dawek 10 mg jest mało prawdopodobne. Nie można jednak wykluczyć zahamowania aktywności CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji u zdrowych osób wykazało, że jednoczesne podanie doustnej dawki midazolamu (czułego znacznika dla substratu CYP3A4) i ewerolimusu spowodowało zwiększenie wartości Cmax oraz AUC midazolamu odpowiednio o 25% i 30%. Działanie to jest prawdopodobnie spowodowane zahamowaniem przez ewerolimus aktywności jelitowego CYP3A4. Dlatego ewerolimus może wpływać na biodostępność podawanych doustnie substratów CYP3A4. Nie należy jednak spodziewać się klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnie. Jeśli ewerolimus jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, chinidyną lub pochodnymi alkaloidów sporyszu), należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane opisane w ChPL doustnie podawanych substratów CYP3A4.

Szczepienia
Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie i szczepienie w czasie leczenia produktem Aderolio może być mniej skuteczne. Należy unikać podawania żywych szczepionek.

Dzieci i młodzież
Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym na zarodki i płody. Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu Aderolio nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba że możliwe korzyści przewyższają ryzyko dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas przyjmowania produktu Aderolio i do 8 tygodni po zakończeniu leczenia.

Karmienie piersią
Nie wiadomo czy ewerolimus przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że u szczurów ewerolimus i (lub) jego metabolity łatwo przenikały do mleka samic w okresie laktacji. Dlatego kobiety przyjmujące produkt Aderolio nie powinny karmić piersią.

Płodność
Istnieją doniesienia literaturowe o przypadkach odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR. Nie wiadomo, czy ewerolimus może powodować niepłodność u pacjentów obu płci, jednak obserwowano niepłodność u mężczyzn i wtórny brak miesiączki.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu ewerolimusu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Częstość niżej wymienionych działań niepożądanych ustalono na podstawie analizy częstości zdarzeń zgłaszanych w ciągu 12 miesięcy u dorosłych biorców przeszczepów, uczestniczących w wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach oceniających ewerolimus w połączeniu z inhibitorami kalcyneuryny (CNI) i kortykosteroidami. Ewerolimus w połączeniu z cyklosporyną oceniano w pięciu badaniach u łącznie 2497 pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz w trzech badaniach u 1531 pacjentów po przeszczepieniu serca. Leczenie skojarzone ewerolimusem i takrolimusem oceniano w jednym badaniu z udziałem 719 pacjentów po przeszczepieniu wątroby.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: zakażenia, niedokrwistość, hiperlipidemia, wystąpienie cukrzycy po raz pierwszy, bezsenność, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, kaszel, zaparcie, nudności, obrzęki obwodowe, zaburzenia gojenia (w tym wysięk opłucnowy i osierdziowy).

Występowanie działań niepożądanych może zależeć od schematu leczenia immunosupresyjnego. W badaniach z zastosowaniem ewerolimusu w połączeniu z cyklosporyną zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących ewerolimus w połączeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji niż u pacjentów z grupy kontrolnej. Ogólna częstość działań niepożądanych była mniejsza po zastosowaniu zmniejszonej dawki cyklosporyny w mikroemulsji.

b) Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane wymieniono zgodnie z częstością, określoną następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1>

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zakażenia (wirusowe, bakteryjne, grzybicze), zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia dolnych dróg oddechowych i zakażenia płuc (w tym zapalenie płuc), zakażenia układu moczowego
	Często	Posocznica, zakażenia ran
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone	Często	Guzy złośliwe lub nieokreślone, złośliwe i nieokreślone nowotwory skóry
	Niezbyt często	Chłoniaki/poprzeszczepowe zaburzenia limfoproliferacyjne (PTLD)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Leukopenia, niedokrwistość/erytropenia, małopłytkowość
	Często	Pancytopenia, mikroangiopatie zakrzepowe (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa/zespół hemolityczno-mocznicowy)
Zaburzenia endokrynologiczne	Niezbyt często	Niedoczynność gonad u mężczyzn (zmniejszenie stężenia testosteronu, zwiększenie stężenia FSH i LH)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Hiperlipidemia (cholesterol i triglicerydy), nowe przypadki cukrzycy, hipokaliemia
Zaburzenia psychiczne	Bardzo często	Bezsenność, lęk
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Zaburzenia serca	Bardzo często	Wysięk osierdziowy
	Często	Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze, zaburzenia zakrzepowo-zatorowe żył
	Często	Torbiel limfatyczna, krwawienie z nosa, zakrzepica przeszczepu nerki
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Wysięk opłucnowy, kaszel, duszność
	Niezbyt często	Choroba śródmiąższowa płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty
	Często	Zapalenie trzustki, zapalenie/owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, ból jamy ustnej i gardła
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Niezakaźne zapalenie wątroby, żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Obrzęk naczynioruchowy, trądzik, wysypka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Bóle mięśni, bóle stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	Białkomocz, martwica kanalików nerkowych
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Często	Zaburzenia erekcji, zaburzenia miesiączkowania (w tym brak miesiączki i nadmierne krwawienie miesiączkowe)
	Niezbyt często	Torbiel jajnika
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Obrzęki obwodowe, ból, zaburzenia gojenia, gorączka
	Często	Przepuklina pooperacyjna
Badania diagnostyczne	Często	Nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych (zwiększona aktywność γ-GT, AspAT, AlAT)

c) Opis wybranych działań niepożądanych

Niekliniczne badania toksykologiczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę, dlatego podczas długotrwałego stosowania produktu Aderolio należy brać pod uwagę ryzyko niepłodności u mężczyzn. Istnieją doniesienia literaturowe o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR.

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których łącznie 3256 pacjentów otrzymujących ewerolimus w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi monitorowano przez co najmniej 1 rok, u 3,1% z nich rozwinęły się nowotwory złośliwe, z czego u 1,0% były to złośliwe nowotwory skóry, a u 0,60% chłoniak lub zaburzenie limfoproliferacyjne.

U pacjentów otrzymujących rapamycynę i jej pochodne, w tym ewerolimus, odnotowano przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w tym śródmiąższowego zapalenia płuc i (lub) zwłóknienia o etiologii niezakaźnej, niektóre prowadzące do zgonu. Większość z nich ustępuje po przerwaniu podawania ewerolimusu i (lub) dodaniu glikokortykosteroidów. Jednak występowały również przypadki zakończone zgonem.

d) Działania niepożądane ze spontanicznych doniesień po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu

Następujące działania niepożądane z okresu po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu pochodzą ze spontanicznych doniesień i danych literaturowych. Ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie i dotyczą populacji o nieustalonej wielkości, niemożliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości i klasyfikuje się je jako działania występujące z „nieznaną częstością".

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Nieznana	Niedobór żelaza
Zaburzenia naczyniowe	Nieznana	Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, obrzęk limfatyczny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Nieznana	Proteinoza pęcherzyków płucnych
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Nieznana	Erytrodermia

Dzieci i młodzież
Informacja dotycząca bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży oparta jest na danych pochodzących z 36 miesięcy po przeszczepieniu nerki i z 24 miesięcy po przeszczepieniu wątroby u pacjentów tej grupy wiekowej.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, fax: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

W badaniach na zwierzętach wykazano, że ewerolimus ma małą zdolność wywoływania ostrych reakcji toksycznych. U myszy i szczurów doustne pojedyncze dawki 2000 mg/kg mc. (dawka graniczna testu) nie powodowały zgonu ani ciężkiego działania toksycznego.

Doświadczenie dotyczące przedawkowania ewerolimusu u ludzi jest bardzo ograniczone. Opisano jeden przypadek omyłkowego przyjęcia 1,5 mg ewerolimusu przez 2-letnie dziecko, po którym nie obserwowano żadnych działań niepożądanych. Pacjentom po przeszczepieniu narządu podawano pojedyncze dawki do 25 mg, które były dobrze tolerowane.

W każdym przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące.

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne. Kod ATC: L04AA18

Mechanizm działania

Ewerolimus, inhibitor sygnału proliferacji, zapobiega odrzucaniu przeszczepu w modelach przeszczepów allogenicznych u gryzoni i naczelnych, z wyjątkiem ludzi. Działanie immunosupresyjne ewerolimusu polega na hamowaniu proliferacji, a w konsekwencji także ekspansji klonalnej, limfocytów T aktywowanych antygenem poprzez interleukiny specyficzne dla limfocytów T, np. interleukinę-2 i interleukinę-15. Ewerolimus hamuje wewnątrzkomórkowy szlak sygnałowy, inicjowany w momencie wiązania czynników wzrostu limfocytów z odpowiednimi receptorami, co w warunkach prawidłowych prowadzi do proliferacji komórek. Blokada tego sygnału przez ewerolimus prowadzi do zatrzymania komórek w fazie G1 cyklu komórkowego.

Na poziomie molekularnym ewerolimus tworzy kompleks z białkiem cytoplazmatycznym FKBP-12. W obecności ewerolimusu następuje zahamowanie fosforylacji kinazy p70 S6 stymulowanej przez czynnik wzrostu. Fosforylacja ta jest kontrolowana przez białko FRAP (nazwane także mTOR), co wskazuje, że kompleks ewerolimus-FKBP-12 wiąże się z FRAP i w ten sposób zaburza jego czynność. FRAP jest głównym białkiem regulatorowym w procesach metabolizmu komórek, ich wzrostu i proliferacji; a zaburzenie czynności FRAP tłumaczy zatrzymanie cyklu komórkowego spowodowane przez ewerolimus.

Ewerolimus ma więc inny mechanizm działania niż cyklosporyna. W badaniach nieklinicznych z przeszczepami allogenicznymi połączenie ewerolimusu i cyklosporyny było bardziej skuteczne niż zastosowanie każdej z tych substancji oddzielnie.

Działanie ewerolimusu nie ogranicza się do limfocytów T. Ma on ogólnie działanie hamujące na stymulowaną przez czynnik wzrostu proliferację komórek krwiotwórczych i niekrwiotwórczych, np. na proliferację komórek mięśni gładkich naczyń. Proliferacja mięśni gładkich naczyń stymulowana przez czynnik wzrostu, wywołana przez uszkodzenie komórek śródbłonka i prowadząca do wytworzenia nowej błony wewnętrznej naczynia, odgrywa kluczową rolę w patogenezie przewlekłego odrzucania przeszczepu. Badania niekliniczne z zastosowaniem ewerolimusu wykazały zahamowanie powstawania nowej błony wewnętrznej naczynia u szczurów po allogenicznym przeszczepieniu aorty.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Przeszczepienie nerki

Ewerolimus w stałych dawkach 1,5 mg na dobę i 3 mg na dobę w połączeniu ze standardowymi dawkami cyklosporyny w mikroemulsji i kortykosteroidami oceniano w dwóch badaniach klinicznych III fazy (B201 i B251) u dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo. Jako lek porównawczy zastosowano mykofenolan mofetylu (MMF) w dawce 1 g dwa razy na dobę. Na pierwszorzędowe złożone punkty końcowe składały się: niepowodzenie leczenia (ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone w biopsji, utrata przeszczepu, zgon lub utrata pacjenta dla dalszej obserwacji) po 6 miesiącach oraz utrata przeszczepu, zgon lub utrata pacjenta dla dalszej obserwacji po 12 miesiącach. W badaniach tych ewerolimus nie był zasadniczo gorszy od MMF. Częstość ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji po 6 miesiącach w badaniu B201 wynosiła 21,6%, 18,2% i 23,5%, odpowiednio w grupach otrzymujących ewerolimus w dawce 1,5 mg na dobę, ewerolimus w dawce 3 mg na dobę i MMF. W badaniu B251 częstości te wyniosły, odpowiednio, 17,1%, 20,1% i 23,5%.

Zmniejszoną czynność przeszczepu allogenicznego ze zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących ewerolimus w połączeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji niż u pacjentów otrzymujących MMF. Wskazuje to, że ewerolimus zwiększa działanie nefrotoksyczne cyklosporyny. Analiza stężenia i farmakodynamiki leku wykazała, że zmniejszona ekspozycja na cyklosporynę nie zaburzała czynności nerek, a skuteczność była zachowana tak długo, jak minimalne stężenie ewerolimusu we krwi utrzymywało się powyżej 3 ng/ml. Potwierdziły to wyniki dwóch kolejnych badań III fazy (A2306 i A2307, z udziałem odpowiednio 237 i 256 pacjentów), w których oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ewerolimusu w dawce dobowej 1,5 mg i 3 mg w skojarzeniu ze zmniejszoną ekspozycją na cyklosporynę. W obu badaniach czynność nerek została zachowana bez zaburzenia skuteczności. Jednak w tych badaniach nie było grupy porównawczej, która nie otrzymywała ewerolimusu.

Zakończyło się wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte, kontrolowane badanie III fazy A2309, w którym 833 biorców przeszczepu nerki de novo przydzielono losowo do jednej z dwóch grup otrzymujących schematy leczenia obejmujące ewerolimus w różnych dawkach, w skojarzeniu z cyklosporyną w zmniejszonej dawce lub do grupy otrzymującej standardowy schemat leczenia mykofenolanem sodu (MPA) z cyklosporyną. Leczenie trwało 12 miesięcy. Wszyscy pacjenci otrzymali terapię indukcyjną bazyliksymabem przed przeszczepieniem oraz w 4. dniu po przeszczepieniu. W razie konieczności po przeszczepieniu podawano steroidy.

Dawki początkowe w grupach otrzymujących ewerolimus wynosiły 1,5 mg/dobę i 3 mg/dobę, podawane w dwóch dawkach podzielonych, a następnie od dnia 5. były modyfikowane tak, by utrzymywać docelowe minimalne stężenia ewerolimusu we krwi w zakresie, odpowiednio, 3-8 ng/ml i 6-12 ng/ml. Dawka mykofenolanu sodu wynosiła 1,44 g na dobę.

Skuteczność leczenia ewerolimusem w większej dawce była taka sama, jak w mniejszej dawce, ale ogólne bezpieczeństwo stosowania większej dawki było mniejsze. Z tego względu nie zaleca się stosowania schematu z podawaniem większych dawek, a zalecane jest leczenie z zastosowaniem ewerolimusu w mniejszej dawce.

Docelowa wartość C0 cyklosporyny (ng/ml)	Miesiąc 1.	Miesiące 2.-3.	Miesiące 4.-5.	Miesiące 6.-12.
Grupy otrzymujące ewerolimus	100-200	75-150	50-100	25-50
Grupa otrzymująca MPA	200-300	100-250	100-250	100-250

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była zbiorcza zmienna niepowodzenia leczenia (ostre odrzucenie potwierdzone biopsją, utrata przeszczepu, zgon lub utrata pacjenta dla dalszej obserwacji).

	Ewerolimus 1,5 mg N=277 % (n) 6 mies.	12 mies.	Ewerolimus 3,0 mg N=279 % (n) 6 mies.	12 mies.	MPA 1,44 g N=277 % (n) 6 mies.	12 mies.
Złożony punkt końcowy (1° kryterium); Różnica % (ewerolimus – MPA); 95% CI	19,1 (53); 0,4% (-6,2; 6,9)	25,3 (70); 1,1% (-6,1; 8,3)	16,8 (47); -1,9% (-8,3; 4,4)	21,5 (60); -2,7% (-9,7; 4,3)	18,8 (52)	24,2 (67)
Leczone BPAR/Utrata przeszczepu/Zgon/Utrata pacjenta dla dalszej obserwacji	10,8 (30)/4,0 (11)/2,2 (6)/3,6 (10)	16,2 (45)/4,3 (12)/2,5 (7)/4,3 (12)	10,0 (28)/3,9 (11)/1,8 (5)/2,5 (7)	13,3 (37)/4,7 (13)/3,2 (9)/2,5 (7)	13,7 (38)/2,9 (8)/1,1 (3)/1,8 (5)	17,0 (47)/3,2 (9)/2,2 (6)/3,2 (9)
Utrata przeszczepu/zgon; Utrata przeszczepu/zgon/utrata pacjenta dla dalszej obserwacji	5,8 (16); 9,4 (26)	6,5 (18); 10,8 (30)	5,7 (16); 8,2 (23)	7,5 (21); 10,0 (28)	4,0 (11); 5,8 (16)	5,4 (15); 8,7 (24)

Zmiany w czynności nerek na podstawie wskaźnika przesączania kłębuszkowego (GFR) obliczanego według wzoru MDRD przedstawiono poniżej.

	Ewerolimus 1,5 mg N=277	Ewerolimus 3,0 mg N=279	MPA 1,44 g N=277
Średni GFR (ml/min/1,73 m²) w ciągu 12 miesięcy	54,6	51,3	52,2
Różnica w średniej (ewerolimus – MPA); 95% CI	2,37 (-1,7; 6,4)	-0,89 (-5,0; 3,2)	–

Podczas wyznaczonych wizyt oceniano białkomocz za pomocą analizy stosunku stężenia białka do kreatyniny w moczu. Wpływ stężenia leku przedstawiono na podstawie związku między białkomoczem a minimalnymi stężeniami ewerolimusu, zwłaszcza przy wartościach Cmin >8 ng/ml.

Leczenie	norma % (n) (<3,39)	łagodny % (n) (3,39-<33,9)	subnerczycowy % (n) (33,9-<339)	nerczycowy % (n) (>339)
Ewerolimus 1,5 mg	0,4 (1)	64,2 (174)	32,5 (88)	3,0 (8)
Ewerolimus 3,0 mg	0,7 (2)	59,2 (164)	33,9 (94)	5,8 (16)
MPA 1,44 g	1,8 (5)	73,1 (198)	20,7 (56)	4,1 (11)

Zakażenia wirusowe notowano rzadziej u pacjentów otrzymujących ewerolimus, co wynikało głównie z mniejszej częstości zgłaszanych zakażeń CMV (0,7% vs. 5,95%) i zakażenia BK (1,5% vs. 4,8%).

Przeszczepienie serca

W badaniu III fazy dotyczącym przeszczepienia serca (B253) ewerolimus w dawkach 1,5 mg na dobę i 3 mg na dobę w połączeniu ze standardowymi dawkami cyklosporyny w mikroemulsji i kortykosteroidami porównywano z azatiopryną (AZA) w dawce 1-3 mg/kg mc./dobę. Wykazano przewagę ewerolimusu w obu dawkach nad AZA w 6., 12. i 24. miesiącu badania. Częstość ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji stopnia ≥3A wg ISHLT w 6. miesiącu wynosiła 27,8% u pacjentów otrzymujących 1,5 mg na dobę, 19% u pacjentów otrzymujących 3 mg na dobę i 41,6% w grupie AZA.

Wyniki wewnątrznaczyniowej ultrasonografii naczyń wieńcowych wykonanej w podgrupie uczestników badania wskazały na statystycznie znacząco większą skuteczność obu dawek ewerolimusu niż AZA w zapobieganiu waskulopatii przeszczepu allogenicznego. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących ewerolimus w skojarzeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji niż u pacjentów otrzymujących AZA.

A2411 było randomizowanym, 12 miesięcznym otwartym badaniem porównującym ewerolimus w skojarzeniu ze zmniejszonymi dawkami cyklosporyny w postaci mikroemulsji i kortykosteroidami z mykofenolanem mofetylu (MMF) i standardowymi dawkami cyklosporyny w postaci mikroemulsji oraz kortykosteroidami u pacjentów po przeszczepieniu serca de novo.

A2310 to wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie III fazy porównujące dwa schematy leczenia z zastosowaniem ewerolimusu i zmniejszonych dawek cyklosporyny oraz standardowego schematu leczenia mykofenolanem mofetylu (MMF) z cyklosporyną przez 24 miesiące. Rekrutację do eksperymentalnego ramienia badania z zastosowaniem większej dawki ewerolimusu przedwcześnie przerwano z powodu zwiększonej częstości zgonów w tej grupie w wyniku zakażeń i zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, które występowały w ciągu 90 dni po randomizacji.

Większy wskaźnik śmiertelności w ramieniu ewerolimusu w porównaniu z ramieniem MMF wynikał głównie ze zwiększonej częstości zgonów w wyniku zakażeń występujących w pierwszych trzech miesiącach wśród leczonych ewerolimusem pacjentów otrzymujących indukcję tymoglobuliną. Różnice w liczbie zgonów w podgrupie pacjentów otrzymujących tymoglobulinę były szczególnie widoczne wśród pacjentów hospitalizowanych przed transplantacją i u osób z urządzeniami wspomagającymi lewą komorę.

Białkomocz wyrażony jako stosunek stężenia białka w moczu do stężenia kreatyniny w pojedynczej próbce moczu wykazywał tendencję do większych wartości u pacjentów otrzymujących ewerolimus. Wartości subnerczycowe obserwowano u 22% pacjentów otrzymujących ewerolimus w porównaniu z 8,6% u pacjentów otrzymujących MMF. Zgłoszono również wartości nerczycowe u 2 pacjentów (0,8%) w każdej z grup leczenia.

Działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących 1,5 mg ewerolimusu w badaniu A2310 są zgodne z działaniami przedstawionymi w tabeli działań niepożądanych. U pacjentów otrzymujących ewerolimus rzadziej zgłaszano zakażenia wirusowe, co wynikało głównie z mniejszej częstości zgłaszanych przypadków zakażenia CMV w porównaniu z pacjentami otrzymującymi MMF (7,2% vs. 19,4%).

Przeszczepienie wątroby

W badaniu III fazy u dorosłych po przeszczepieniu wątroby (H2304) stosowano ewerolimus w dawce 1,0 mg dwa razy na dobę przy zmniejszonej ekspozycji na takrolimus (podawanie ewerolimusu rozpoczęto po 4 tygodniach od transplantacji), a następnie oceniano wynik tego leczenia w porównaniu z takrolimusem w standardowej ekspozycji. Odsetek pacjentów rasy czarnej uczestniczących w badaniu H2304 wynosił tylko 2,6%, dlatego badanie to dostarcza jedynie ograniczonych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w tej populacji pacjentów.

Ogólnie, według analizy danych z 12 miesięcy częstość występowania złożonego punktu końcowego (leczone BPAR, utrata przeszczepu lub zgon) była mniejsza w grupie otrzymującej ewerolimus przy zmniejszonej ekspozycji na takrolimus (6,7%) niż w grupie kontrolnej otrzymującej takrolimus (9,7%). Analogiczne wyniki obserwowano po 24 miesiącach.

Porównanie grup leczenia w odniesieniu do zmiany w eGFR (MDRD4) od randomizacji (dzień 30.) do miesiąca 12. i 24. wykazało lepszą czynność nerek u pacjentów otrzymujących ewerolimus ze zmniejszoną ekspozycją na takrolimus.

Dzieci i młodzież

Produktu leczniczego Aderolio nie należy stosować u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki lub wątroby. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań w grupie dzieci i młodzieży po przeszczepieniu serca.

Ewerolimus był oceniany w trwającym 12 miesięcy badaniu z udziałem dzieci i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu nerki (w wieku od 1 roku do 18 lat; n=106), z dalszą obserwacją trwającą 24 miesiące. Po 12 miesiącach skuteczność ewerolimusu z takrolimusem w zmniejszonej dawce i z odstawieniem glikokortykosteroidów była porównywalna ze skutecznością mykofenolanu mofetylu ze standardowymi dawkami takrolimusu [9,6% (5/52) vs. 5,6% (3/54)] w odniesieniu do pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego. Po 36 miesiącach dalszej obserwacji, punkt końcowy w postaci CEF był podobny w obydwu grupach.

Łącznie 35% (18 z 52) pacjentów z grupy ewerolimusu i 17% (9 z 54) pacjentów z grupy kontrolnej wyłączono z ocenianego leczenia z powodu działań niepożądanych i (lub) zakażeń. W grupie otrzymującej ewerolimus z takrolimusem w zmniejszonej dawce zaobserwowano poprzeszczepową chorobę limfoproliferacyjną (PTLD) u dwóch pacjentów i raka wątrobowokomórkowego u jednego pacjenta.

U pacjentów pediatrycznych po przeszczepieniu wątroby (w wieku od 1 miesiąca do 18 lat; n=56) stosowanie ewerolimusu ze zmniejszoną dawką takrolimusu lub z cyklosporyną oceniano w trwającym 24 miesiące, wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniu. U 2 z 56 pacjentów wystąpił pierwszorzędowy złożony punkt końcowy lub którakolwiek z jego składowych. W ciągu 24 miesięcy leczenia nie wystąpiły zgony ani utrata przeszczepu.

U dzieci i młodzieży po przeszczepieniu wątroby nie odnotowano niekorzystnego wpływu ewerolimusu na wzrastanie lub dojrzewanie płciowe. Zidentyfikowano jednak trzy główne kwestie dotyczące bezpieczeństwa: duży wskaźnik przedwczesnego odstawienia badanego leku, ciężkie zakażenia prowadzące do hospitalizacji i PTLD. W porównaniu z osobami dorosłymi i z danymi z piśmiennictwa częstość PTLD była większa w grupie wiekowej od 2 do <18 lat, a zwłaszcza u dzieci poniżej 2. roku życia bez zakażenia EBV. Dotyczące bezpieczeństwa dane wyrażające stosunek korzyści do ryzyka nie uzasadniają zaleceń dotyczących stosowania.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Po podaniu doustnym maksymalne stężenia ewerolimusu występują po 1 do 2 godzin od podania. U biorców przeszczepów stężenia ewerolimusu we krwi są proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 0,25 do 15 mg. Względna biodostępność ewerolimusu zawartego w tabletkach do sporządzania zawiesiny w porównaniu z tabletkami wynosi 0,90 (90% CI 0,76-1,07) na podstawie stosunku AUC tych postaci farmaceutycznych.

Wpływ pokarmu
Przyjęcie tabletek z bogatotłuszczowym posiłkiem powoduje zmniejszenie wartości Cmax i AUC ewerolimusu odpowiednio o 60% i 16%. W celu zminimalizowania tych różnic produkt leczniczy Aderolio należy przyjmować konsekwentnie albo z posiłkiem, albo bez jedzenia.

Dystrybucja
Stosunek dystrybucji pełna krew/osocze dla ewerolimusu zależy od stężenia i w zakresie od 5 do 5000 ng/ml ma wartość od 17% do 73%. U zdrowych osób i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ewerolimus wiąże się z białkami osocza w około 74%. Objętość dystrybucji związana z fazą końcową (Vz/F) u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących leczenie podtrzymujące wynosi 342 ± 107 l.

Metabolizm
Ewerolimus jest substratem dla CYP3A4 i glikoproteiny P. Po podaniu doustnym jest on głównym składnikiem krążącym we krwi człowieka. W ludzkiej krwi wykryto sześć głównych metabolitów ewerolimusu, w tym trzy metabolity utworzone w wyniku wprowadzenia do cząsteczki jednej grupy hydroksylowej, dwa produkty hydrolizy o otwartym pierścieniu oraz związek powstały ze sprzężenia ewerolimusu z fosfatydylocholiną. Metabolity te zidentyfikowano również u zwierząt poddanych badaniom toksyczności i wykazywały one 100-krotnie mniejszą aktywność niż sam ewerolimus. Dlatego uważa się, że substancja macierzysta ma główny udział w ogólnej aktywności farmakologicznej ewerolimusu.

Wydalanie
Po podaniu pojedynczej dawki ewerolimusu znakowanego radioaktywnie pacjentom po przeszczepieniu otrzymującym cyklosporynę, większość (80%) radioaktywności stwierdzano w kale, a tylko niewielka ilość (5%) wydalana była w moczu. Związku macierzystego nie stwierdzono ani w moczu, ani w kale.

Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym
Farmakokinetyka ewerolimusu była porównywalna u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących ewerolimus dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji. Stan stacjonarny osiągany jest przed 4. dniem leczenia z kumulacją leku we krwi w stężeniach 2-3-krotnie większych od ekspozycji uzyskanej po podaniu pierwszej dawki. Wartość tmax wynosi 1 do 2 godzin po podaniu dawki leku. Po zastosowaniu dawki 0,75 dwa razy na dobę i 1,5 mg dwa razy na dobę średnia wartość Cmax wynosi, odpowiednio, 11,1 ± 4,6 i 20,3 ± 8,0 ng/ml, średnia wartość AUC 75 ± 31 i 131 ± 59 ng→h/ml, a średnia wartość Cmin 4,1 ± 2,1 i 7,1 ± 4,6 ng/ml. Ekspozycja na ewerolimus pozostaje stała w pierwszym roku po przeszczepieniu. Wartość Cmin w znacznym stopniu koreluje z AUC (współczynnik korelacji od 0,86 do 0,94). Wyniki populacyjnej analizy farmakokinetyki ewerolimusu wykazały, że klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 8,8 l/h (27% zmienność międzyosobnicza), a objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym (Vc/F) wynosi 110 l (36% zmienność międzyosobnicza). Zmienność resztkowa stężenia ewerolimusu we krwi wynosi 31%, a okres półtrwania w fazie eliminacji 28 ± 7 h.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby
W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby średnia wartość AUC u 6 pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) była 1,6-krotnie większa, w dwóch niezależnie badanych grupach obejmujących 8 i 9 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) była odpowiednio 2,1- i 3,3-krotnie większa, a u 6 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) była większa 3,6-krotnie większa. Średni okres półtrwania u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wynosił, odpowiednio, 52, 59 i 78 godzin. Wydłużony okres półtrwania opóźnia czas do osiągnięcia stężeń ewerolimusu w stanie stacjonarnym.

Zaburzenia czynności nerek
Zaburzenia czynności przeszczepionej nerki (Clkr w zakresie 11-107 ml/min) nie wpływały na farmakokinetykę ewerolimusu.

Dzieci i młodzież
U 14 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do 16 lat) po przeszczepieniu nerki de novo stosowano ewerolimus w tabletkach do sporządzania zawiesiny w dawce początkowej 0,8 mg/m² pc. (maksymalnie 1,5 mg) podawanej dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji. W stanie stacjonarnym minimalne stężenie ewerolimusu wyniosło 6,2 ± 2,4 ng/ml, wartość Cmax wyniosła 18,2 ± 5,5 ng/ml, a wartość AUC 118 ± 28 ng→h/ml. U dzieci i młodzieży wartości CL/F w stanie stacjonarnym wyniosły 7,1 ± 1,7 l/h/m², a okres półtrwania w fazie eliminacji 30 ± 11 h.

Pacjenci w podeszłym wieku
U badanych dorosłych (w wieku od 16 do 70 lat) odnotowano ograniczone zmniej