Romazic, Tabletki powlekane (15 mg)

Ulotka: Romazic, Tabletki powlekane (15 mg)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Romazic, 15 mg, tabletki powlekane
Romazic, 30 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Romazic, 15 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka zawiera 15 mg rozuwastatyny (w postaci soli wapniowej).
Romazic, 30 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka zawiera 30 mg rozuwastatyny (w postaci soli wapniowej).

Romazic, 15 mg, tabletki powlekane
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna.
Każda tabletka zawiera 124,717 mg laktozy jednowodnej.

Romazic, 30 mg, tabletki powlekane
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna.
Każda tabletka zawiera 249,435 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Romazic, 15 mg, tabletki powlekane: Białe lub prawie białe, podłużne i obustronnie wypukłe tabletki powlekane z grawiurą „15” po jednej stronie.
Romazic, 30 mg, tabletki powlekane: Białe lub prawie białe, podłużne i obustronnie wypukłe tabletki powlekane z grawiurą „30” po jednej stronie i linią podziału po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie hipercholesterolemii
Pierwotna hipercholesterolemia u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych (typu IIa, w tym rodzinna heterozygotyczna hipercholesterolemia) lub mieszana dyslipidemia (typu IIb) jako uzupełnienie diety, gdy stosowanie diety i innych niefarmakologicznych sposobów leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczające.

Rodzinna homozygotyczna hipercholesterolemia u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych jako uzupełnienie diety i innych sposobów leczenia zmniejszającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub, jeśli inne sposoby leczenia są niewłaściwe.

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym
Pierwotna profilaktyka dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia takiego zdarzenia (patrz punkt 5.1), w połączeniu z działaniami mającymi na celu redukcję pozostałych czynników ryzyka.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia pacjent powinien stosować dietę mającą na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu. Dawkowanie należy ustalać indywidualnie, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami, zależnie od celu terapii oraz reakcji pacjenta na leczenie.

Produkt leczniczy Romazic może być przyjmowany o każdej porze dnia, z pokarmem lub bez pokarmu.

Leczenie hipercholesterolemii
Zalecana dawka początkowa to 5 mg lub 10 mg, doustnie, raz na dobę zarówno u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni innymi lekami z grupy statyn, jak i u leczonych innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. W trakcie ustalania dawki początkowej u każdego pacjenta należy wziąć pod uwagę stężenie cholesterolu, czynniki ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego, jak również ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz poniżej). Jeśli jest to konieczne, po 4 tygodniach leczenia dawkę można zwiększyć (patrz punkt 5.1). Z powodu zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych po podaniu dawki 40 mg w porównaniu ze stosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.8), zwiększenie dawki do 30 mg lub do dawki maksymalnej 40 mg można rozważyć jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią, należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego (szczególnie pacjenci z rodzinną hipercholesterolemią), u których nie uzyskano spodziewanego celu terapii po zastosowaniu dawki 20 mg. Pacjenci leczeni dawką 40 mg powinni pozostawać pod rutynową kontrolą (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby leczenie dawką 30 mg lub 40 mg prowadzone było przez specjalistę.

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym
W badaniach nad zmniejszeniem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych stosowano dawkę 20 mg na dobę (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież
Stosowanie leku u dzieci powinno być prowadzone przez specjalistę.

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (w fazie

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna
U dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zwykle stosowana dawka początkowa to 5 mg na dobę.

• U dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 – 10 mg doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 10 mg w tej grupie wiekowej.
• U dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 – 20 mg doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 20 mg w tej grupie wiekowej.

Zwiększanie dawki powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci na leczenie, jak zalecają rekomendacje dotyczące leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu; stosowanie diety należy kontynuować podczas leczenia rozuwastatyną.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna
U dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana maksymalna dawka wynosi 20 mg raz na dobę.
Zalecana dawka początkowa wynosi 5 do 10 mg raz na dobę zależnie od wieku, masy ciała oraz wcześniejszego stosowania statyn. Zwiększanie dawki do dawki maksymalnej 20 mg raz na dobę powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci na leczenie, jak zalecają rekomendacje dotyczące leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu; stosowanie diety należy kontynuować podczas leczenia rozuwastatyną.
Doświadczenie odnośnie stosowania innej dawki niż 20 mg jest ograniczone w tej grupie pacjentów.

Dawki 30 mg i 40 mg rozuwastatyny nie są przeznaczone do stosowania u dzieci i młodzieży.

Dzieci w wieku poniżej 6 lat
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rozuwastatyny u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie były badane. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Romazie u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

Pacjenci w podeszłym wieku
Zalecana dawka początkowa u pacjentów w wieku powyżej 70 roku życia wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentów z innych grup wiekowych.

Pacjenci z niewydolnością nerek
Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) wynosi 5 mg. Stosowanie dawek 30 mg i 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie produktu Romazie w jakiejkolwiek dawce jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Pacjenci z niewydolnością wątroby
Nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji ustrojowej na rozuwastatyne u pacjentów z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh. Jednakże u pacjentów z 8 lub 9 punktami w skali Child-Pugh obserwowano zwiększenie ekspozycji ustrojowej na rozuwastatyne (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Nie ma danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh. Stosowanie produktu Romazie jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Rasa
U pacjentów pochodzących z Azji stwierdzano zwiększoną ekspozycję ustrojową na rozuwastatyne (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zalecana dawka początkowa u pacjentów pochodzenia azjatyckiego wynosi 5 mg. Stosowanie dawek 30 mg i 40 mg u tych pacjentów jest przeciwwskazane.

Polimorfizm genetyczny
Znane są konkretne typy polimorfizmu genetycznego, które mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rozuwastatyne (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których występuje tego typu polimorfizm, zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej rozuwastatyny.

Dawkowanie u pacjentów predysponowanych do miopatii
U pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii leczenie należy rozpoczynać od dawki 5 mg (patrz punkt 4.4). Stosowanie dawek 30 mg i 40 mg jest przeciwwskazane u niektórych pacjentów z tej grupy (patrz punkt 4.3).

Terapia współistniejąca
Rozuwastatyna jest substratem dla różnych białek transportujących (np. OATP1B1 oraz BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy rozuwastatyna jest podawana równocześnie z pewnymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu z powodu interakcji z tymi białkami transportującymi (np. z cyklosporyną oraz niektórymi inhibitorami proteaz, w tym kombinacjami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5). Gdy jest to możliwe, należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych, a jeżeli konieczne, rozważyć czasowe zaprzestanie leczenia rozuwastatyną. W sytuacjach, gdy stosowanie tych produktów leczniczych równocześnie z rozuwastatyną jest niemożliwe do uniknięcia, należy uważnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z dostosowania dawkowania rozuwastatyny i terapii równoległej (patrz punkt 4.5).

4.3 Przeciwwskazania

Stosowanie produktu Romazic jest przeciwwskazane:

• u pacjentów z nadwrażliwością na rozuwastatynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;
• u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym z niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy i ponad 3-krotnym zwiększeniem powyżej górnej granicy normy (GGN) aktywności jednej z nich;
• u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min);
• u pacjentów z miopatłą;
• u pacjentów jednocześnie leczonych cyklosporyną;
• u pacjentek w ciąży, w okresie karmienia piersią i u pacjentek w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży.

Stosowanie produktu w dawce 30 mg i 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnikami predysponującymi do występowania miopatii lub rabdomiolizy. Należą do nich:

• umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min);
• niedoczynność tarczycy;
• genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny;
• wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia produktu we krwi;
• pochodzenie azjatyckie;
• jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów.
  (Patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Działanie na nerki
U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny, zwłaszcza dawką 40 mg, stwierdzano przemijające lub sporadyczne występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywanej testem paskowym. Nie stwierdzono, aby występowanie proteinurii poprzedzało wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych ze strony nerek po wprowadzeniu do obrotu jest większa po dawce 40 mg. U pacjentów leczonych dawką 30 mg lub 40 mg należy rozważyć kontrolę czynności nerek podczas rutynowej wizyty u lekarza.

Działanie na mięśnie
U pacjentów leczonych rozuwastatyną, zwłaszcza dawkami powyżej 20 mg, stwierdzano oddziaływanie na mięśnie szkieletowe, w postaci bólów mięśni, miopatii oraz rzadko rabdomiolizy. Po jednoczesnym zastosowaniu ezetymibu i inhibitora reduktazy HMG-CoA obserwowano bardzo rzadko przypadki rabdomiolizy. Należy zachować ostrożność, jeśli te leki są stosowane łącznie, ponieważ nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (patrz punkt 4.5).
Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA częstość występowania rabdomiolizy związanej z rozuwastatyną po wprowadzeniu jej do obrotu, jest większa po dawce 40 mg.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej
Nie należy badać aktywności kinazy kreatynowej (CK) po intensywnym wysiłku fizycznym lub kiedy występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, bowiem może to prowadzić do nieprawidłowej interpretacji wyniku badania. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia aktywność kinazy kreatynowej była znacznie zwiększona (>5 x GGN), należy po 5-7 dniach wykonać badanie kontrolne. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli w badaniu kontrolnym aktywność CK przekracza pięciokrotnie GGN.

Przed rozpoczęciem leczenia
Rozuwastatynę, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy. Do czynników tych zalicza się:

• zaburzenia czynności nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny;
• wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leków z grupy fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek powyżej 70 lat;
• sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia substancji czynnej w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2);
• jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów.

W tej grupie pacjentów należy rozważyć ryzyko i możliwe korzyści leczenia, a w trakcie leczenia zaleca się obserwację pacjenta. Jeśli u pacjenta w badaniu wykonanym przed leczeniem stwierdza się znacznie zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej (>5 x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. U pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii i (lub) rabdomiolizy stosowanie dawek 30 mg i 40 mg jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

W trakcie leczenia
Należy poinformować pacjenta, aby niezwłocznie powiadomił lekarza, jeśli wystąpią niewyjaśnione bóle mięśni, osłabienie siły mięśniowej lub kurcze mięśni, szczególnie, jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy wykonać badanie aktywności kinazy kreatynowej. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona (>5 x GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują dolegliwości podczas codziennych czynności (nawet wtedy, gdy CK ≤5 x GGN), należy przerwać leczenie. Po ustąpieniu objawów klinicznych i zmniejszeniu aktywności kinazy kreatynowej do wartości prawidłowych, można rozważyć ponowne zastosowanie rozuwastatyny lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce. Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą.
Jeśli u pacjenta nie występują objawy kliniczne, nie jest konieczna rutynowa kontrola aktywności kinazy kreatynowej. Podczas przyjmowania lub po zakończeniu przyjmowania statyn, w tym rozuwastatyny, bardzo rzadko zgłaszano martwiczą miopatę o podłożu immunologicznym (IMNM=immunozależna miopatia martwicza). Klinicznie IMNM charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo zaprzestania leczenia statynami.
Dane z badań klinicznych u małej grupy pacjentów nie zawierają dowodów zwiększonego działania rozuwastatyny na mięśnie szkieletowe, jeśli była ona stosowana z innymi lekami. Jednakże u pacjentów leczonych jednocześnie innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy oraz antybiotykami makrolidowymi stwierdzano zwiększenie częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii. Gemfibrozyl stosowany jednocześnie z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i rozuwastatyny. Należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające ze zmiany stężenia lipidów i ryzyka związane z jednoczesnym stosowaniem leków z grupy fibratów lub kwasu nikotynowego i rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 30 mg i 40 mg oraz leków z grupy fibratów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Nie wolno stosować produktu Romazic jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w okresie 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych równocześnie kwasem fusydowym i statynami (patrz punkt 4.5). Pacjenta należy poinformować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza.
Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.
W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego przez dłuższy czas, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu Romazic i kwasu fusydowego należy rozważyć wyłącznie indywidualnie dla każdego pacjenta i pod ścisłym nadzorem lekarza.

Nie należy stosować produktu Romazic, jeśli u pacjenta występują ostre, ciężkie objawy mogące wskazywać na miopatię lub predysponujące do wystąpienia wtórnej niewydolności nerek na skutek rabdomiolizy (np. posocznica, niedocishienie, rozległy zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, wewnątrzwydzielnicze i elektrolitowe lub niekontrolowana padaczka).

Działanie na czynność wątroby
Rozuwastatynę, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy stosować ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu i (lub) mających w wywiadzie chorobę wątroby.
Zaleca się wykonanie badań czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia i 3 miesiące po jego rozpoczęciu. Należy przerwać leczenie lub zmniejszyć dawkę rozuwastatyny, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy jest ponad 3-krotnie większa niż górna granica normy. Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby (głównie zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych) po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu, jest większa po dawce 40 mg.

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną należy zastosować odpowiednie leczenie choroby podstawowej.

Rasa
W badaniach farmakokinetyki wykazano zwiększoną ekspozycję na rozuwastatynę u pacjentów pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z rasą kaukaską (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitory proteazy
Zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa na rozuwastatynę była obserwowana u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę równolegle z różnymi inhibitorami proteaz w skojarzeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyść wynikającą ze zmniejszenia stężeń lipidów wskutek stosowania produktu Romazic u pacjentów z zakażeniem HIV przyjmujących inhibitory proteaz jak i możliwość zwiększenia stężeń rozuwastatyny w osoczu podczas rozpoczynania leczenia i zwiększania dawki produktu Romazic u pacjentów leczonych inhibitorami proteaz. Równoczesne stosowanie rozuwastatyny z niektórymi inhibitorami proteaz nie jest zalecane, jeśli dawkowanie rozuwastatyny nie zostanie dostosowane (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Śródmiąższowe zapalenie płuc
W wyjątkowych przypadkach donoszono o występowaniu śródmiąższowego zapalenia płuc podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączkę). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęło się śródmiąższowe zapalenie płuc, należy przerwać leczenie statynami.

Cukrzyca
Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m[2], ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

W przeprowadzonych badaniach JUPITER, całkowita częstość zgłaszanych przypadków występowania cukrzycy wyniosła 2,8% u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę oraz 2,3% u pacjentów przyjmujących placebo, w większości u pacjentów z cukrzycą stężenie glukozy na czczo wynosilo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Ciężkie skórne reakcje niepożądane
Podczas stosowania rozuwastatyny występowały ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS ang. Stevens-Johnson syndrome) i reakcja polekowa z cozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), mogące zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Przepisując produkt, należy poinformować pacjenta o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych oraz uważnie go obserwować w czasie leczenia. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Romazie i rozważyć alternatywne leczenie.
Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania produktu Romazie, nie należy nigdy ponownie stosować tego leku u tego pacjenta.

Dzieci i młodzież
Ocena wzrostu, masy ciała, indeksu BMI (ang. body mass index) i stopnia rozwoju drugorzędowych cech płciowych według skali Tannera u dzieci w wieku od 6 do 17 lat stosujących rozuwastatynę jest ograniczona do 2 lat. Po dwóch latach stosowania leczenia w ramach badań klinicznych, nie wykryto wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową (patrz punkt 5.1).

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży przyjmującej rozuwastatynę przez 52 tygodnie, wzrost aktywności kinazy kreatyniny >10 x GGN (górna granica normy) i objawy mięśniowe następujące po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej niż w toku badań klinicznych u osób dorosłych (patrz punkt 4.8).

Nietolerancja laktozy
Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Inne substancje pomocnicze
Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ równolegle stosowanych leków na rozuwastatynę

Inhibitory białek transportujących
Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportujących, w tym dla wątrobowego transportera wychwytującego OATP1B1 oraz dla transportera wypływu odkomórkowego BCRP. Równolegle podawanie rozuwastatyny z produktami leczniczymi, które są inhibitorami tych białek transportujących może skutkować zwiększeniem stężenia rozuwastatyny w osoczu oraz zwiększeniem ryzyka rozwoju miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 4.5 Tabela 1).

Cyklosporyna
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i cyklosporyny powoduje około 7-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) rozuwastatyny w porównaniu z powierzchnią pola stwierdzaną u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3). W jednym z badań, w którym pacjenci po przeszczepie serca otrzymywali jednocześnie cyklosporynę, stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było około 11-krotnie większe niż wartości historyczne u zdrowych ochotników. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, leczenie należy rozpoczynać od dawki 5 mg i nie należy przekraczać dawki 10 mg rozuwastatyny na dobę (patrz punkty 4.2 i 4.3).

Inhibitory proteazy
Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, równoczesne podawanie inhibitorów proteazy z rozuwastatyną może powodować zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu. W badaniu farmakokinetycznym, w którym jednocześnie stosowano rozuwastatynę w dawce 10 mg i kombinację inhibitorów proteazy (200 mg lopinawiru + 50 mg rytonawiru) dwa razy na dobę, średnia AUC i Cmax rozuwastatyny były odpowiednio około 2- i 5-krotnie większe niż wartości stwierdzane u osób zdrowych. Podobne interakcje obserwowano przy równoczesnym stosowaniu rozuwastatyny z kilkoma innymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, leczenie należy rozpoczynać od dawki 5 mg i nie należy przekraczać dawki 10 mg rozuwastatyny na dobę (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Gemfibrozyl
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powoduje 2-krotne zwiększenie Cmax i AUC rozuwastatyny (patrz punkt 4.3). Na podstawie danych dotyczących interakcji z gemfibrozylem i innymi fibratami, jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu nie jest zalecane. Należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające ze zmiany stężenia lipidów i ryzyka związane z jednoczesnym stosowaniem leków z grupy fibratów lub kwasu nikotynowego i rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 30 mg i 40 mg oraz leków z grupy fibratów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Eltrombopag
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny (dawka 10 mg) i eltrombopagu (dawka 75 mg) powoduje zwiększenie AUC(0-24) i Cmax rozuwastatyny odpowiednio o 55% i 103%. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i eltrombopagu należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od najmniejszej dostępnej dawki rozuwastatyny (patrz punkt 4.2).

Kwas fusydowy
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i kwasu fusydowego może zwiększać ryzyko rabdomiolizy, również z ostrą niewydolnością nerek. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny) nie jest w pełni poznany. W okresie leczenia kwasem fusydowym należy przerwać leczenie rozuwastatyną. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego przez dłuższy czas, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu Romazic i kwasu fusydowego należy rozważyć wyłącznie indywidualnie dla każdego pacjenta i pod ścisłym nadzorem lekarza (patrz punkt 4.4).

Wpływ równolegle stosowanych leków na rozuwastatynę
W poniższej tabeli przedstawiono wpływ równolegle stosowanych leków na farmakokinetykę rozuwastatyny.

Grupy terapeutyczne	Leki	Wpływ na stężenie rozuwastatyny	Zalecenia dotyczące dawkowania
Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe	Warfaryna	Stwierdzano klinicznie nieistotne zmniejszenie stężenia MNU (nieaktywny metabolit warfaryny) w osoczu i nieznaczne zwiększenie INR. Jednakże w okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki zwiększenia INR u pacjentów otrzymujących jednocześnie warfarynę i rozuwastatynę.	U pacjentów otrzymujących jednocześnie warfarynę i rozuwastatynę należy oznaczyć INR przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną i w początkowym okresie leczenia.
	Klopidogrel	Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję rozuwastatyny.	Nie jest wymagana zmiana dawki.
Inne	Digoksyna	Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję rozuwastatyny.	Nie jest wymagana zmiana dawki.
Leki zobojętniające	Wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu w zawiesinie	Jednoczesne podawanie powoduje zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 54%. Jednakże, gdy leki zobojętniające były podawane 2 godziny po rozuwastatynie, wpływ na stężenie rozuwastatyny był mniejszy.	Jednoczesne stosowanie jest dopuszczalne, jednak leki zobojętniające należy podawać co najmniej 2 godziny po podaniu rozuwastatyny.
	Erytromycyna	Erytromycyna jest inhibitorem transportera wychwytującego OATP1B1 i transportera wypływu BCRP. Jednoczesne stosowanie powoduje zwiększenie AUC(0-t) i Cmax rozuwastatyny odpowiednio o 31% i 38%.	Nie jest wymagana zmiana dawki początkowej.
Leki przeciwwirusowe	Itrakonazol	Itrakonazol jest inhibitorem transportera wypływu BCRP. Jednoczesne stosowanie powoduje zwiększenie AUC(0-t) i Cmax rozuwastatyny odpowiednio o 39% i 36%.	Nie jest wymagana zmiana dawki początkowej.
Leki przeciwgrzybicze (pochodne azolu)	Fenofibrat	Jednoczesne stosowanie powoduje zwiększenie Cmax i AUC rozuwastatyny odpowiednio o 44% i 22%.	Należy rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z jednoczesnego stosowania. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 30 mg i 40 mg oraz leków z grupy fibratów jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Fibraty	Cyklosporyna	Patrz powyżej w punkcie „Cyklosporyna”.	Patrz powyżej w punkcie „Cyklosporyna”.
Leki immunosupresyjne	Inhibitory proteazy	Patrz powyżej w punkcie „Inhibitory proteazy”.	Patrz powyżej w punkcie „Inhibitory proteazy”.
Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu HIV	Niacyna	Jednoczesne stosowanie niacyny w dawce obniżającej stężenie lipidów (1 g) i rozuwastatyny powoduje niewielkie zwiększenie AUC(0-t) i Cmax rozuwastatyny odpowiednio o 21% i 9%.	Nie jest wymagana zmiana dawki początkowej. Należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające ze zmiany stężenia lipidów i ryzyka związane z jednoczesnym stosowaniem leków z grupy fibratów lub kwasu nikotynowego i rozuwastatyny.
Leki obniżające stężenie lipidów	Ezetymib	Jednoczesne stosowanie ezetymibu w dawce 10 mg i rozuwastatyny w dawce 10 mg powoduje zwiększenie AUC(0-24) rozuwastatyny o 17%.	Nie jest wymagana zmiana dawki początkowej.

Wpływ rozuwastatyny na równolegle stosowane leki
W badaniach in vitro stwierdzono, że rozuwastatyna nie jest inhibitorem izoenzymów cytochromu P450. Ponadto bardzo niewielki udział w metabolizmie rozuwastatyny mają te izoenzymy. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitor CYP 2C9 i CYP 3A4) lub ketokonazolem (inhibitor CYP 3A4). Rozuwastatyna jest słabym inhibitorem izoenzymu CYP 2C9.

W poniższej tabeli przedstawiono wpływ rozuwastatyny na farmakokinetykę innych leków.

Grupy terapeutyczne	Leki	Wpływ na stężenie innych leków	Zalecenia dotyczące dawkowania
Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe	Warfaryna	Stwierdzano klinicznie nieistotne zmniejszenie stężenia MNU (nieaktywny metabolit warfaryny) w osoczu i nieznaczne zwiększenie INR. Jednakże w okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki zwiększenia INR u pacjentów otrzymujących jednocześnie warfarynę i rozuwastatynę.	U pacjentów otrzymujących jednocześnie warfarynę i rozuwastatynę należy oznaczyć INR przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną i w początkowym okresie leczenia.
	Klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg i dawka podtrzymująca 75 mg)	Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i klopidogrelu nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na nieaktywny metabolit klopidogrelu. Jednakże w badaniu farmakodynamicznym jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i klopidogrelu miało nieznaczny wpływ na hamowanie agregacji płytek wywołanej ADP.	Nie jest wymagana zmiana dawki.
Inne	Digoksyna	Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i digoksyny nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny.	Nie jest wymagana zmiana dawki.
Leki zobojętniające	Wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu w zawiesinie	Jednoczesne podawanie powoduje zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 54%. Jednakże, gdy leki zobojętniające były podawane 2 godziny po rozuwastatynie, wpływ na stężenie rozuwastatyny był mniejszy.	Jednoczesne stosowanie jest dopuszczalne, jednak leki zobojętniające należy podawać co najmniej 2 godziny po podaniu rozuwastatyny.
Leki przeciwbakteryjne (makrolidy)	Erytromycyna	Erytromycyna jest inhibitorem transportera wychwytującego OATP1B1 i transportera wypływu BCRP. Jednoczesne stosowanie powoduje zwiększenie AUC(0-t) i Cmax rozuwastatyny odpowiednio o 31% i 38%.	Nie jest wymagana zmiana dawki początkowej.
Leki przeciwgrzybicze (pochodne azolu)	Itrakonazol	Itrakonazol jest inhibitorem transportera wypływu BCRP. Jednoczesne stosowanie powoduje zwiększenie AUC(0-t) i Cmax rozuwastatyny odpowiednio o 39% i 36%.	Nie jest wymagana zmiana dawki początkowej.
Fibraty	Fenofibrat	Jednoczesne stosowanie powoduje zwiększenie Cmax i AUC rozuwastatyny odpowiednio o 44% i 22%.	Należy rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z jednoczesnego stosowania. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 30 mg i 40 mg oraz leków z grupy fibratów jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki immunosupresyjne	Cyklosporyna	Patrz powyżej w punkcie „Cyklosporyna”.	Patrz powyżej w punkcie „Cyklosporyna”.
Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu HIV	Inhibitory proteazy	Patrz powyżej w punkcie „Inhibitory proteazy”.	Patrz powyżej w punkcie „Inhibitory proteazy”.
Leki obniżające stężenie lipidów	Niacyna	Jednoczesne stosowanie niacyny w dawce obniżającej stężenie lipidów (1 g) i rozuwastatyny powoduje niewielkie zwiększenie AUC(0-t) i Cmax rozuwastatyny odpowiednio o 21% i 9%.	Nie jest wymagana zmiana dawki początkowej. Należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające ze zmiany stężenia lipidów i ryzyka związane z jednoczesnym stosowaniem leków z grupy fibratów lub kwasu nikotynowego i rozuwastatyny.
Leki obniżające stężenie lipidów	Ezetymib	Jednoczesne stosowanie ezetymibu w dawce 10 mg i rozuwastatyny w dawce 10 mg powoduje zwiększenie AUC(0-24) rozuwastatyny o 17%.	Nie jest wymagana zmiana dawki początkowej.

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zwiększa stężenie etynyloestradiolu i norgestrelu w osoczu odpowiednio o 26% i 34%. Należy wziąć to pod uwagę przy wyborze doustnego środka antykoncepcyjnego. Nie jest znany wpływ zwiększenia stężenia hormonów na organizm kobiety.

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny (dawka 40 mg) i peryprazolu (dawka 40 mg) powoduje zmniejszenie stężenia peryprazolu (AUC i Cmax zmniejszyły się odpowiednio o 18% i 25%). Uważa się, że jest to spowodowane zwiększeniem tempa przemiany materii peryprazolu wywołanym przez rozuwastatynę. Nie jest wymagana zmiana dawki peryprazolu.

Jednoczesne stosowanie, którego należy unikać
Cyklosporyna (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Gemfibrozyl (patrz punkty 4.3 i 4.4).

4.6 Ciąża i laktacja

Ciaża
Stosowanie produktu Romazic jest przeciwwskazane w ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcji podczas leczenia rozuwastatyną. W przypadku zajścia w ciążę w czasie leczenia, należy natychmiast przerwać stosowanie leku. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka lub płodu, poród lub rozwój poporodowy (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy rozuwastatyna jest wydzielana do mleka kobiecego. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wskazują, że rozuwastatyna i (lub) jej metabolity mogą przenikać do mleka. Ryzyko dla noworodka lub niemowlęcia karmionego piersią nie można wykluczyć. Stosowanie produktu Romazic jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność
Nie ma danych dotyczących wpływu rozuwastatyny na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak należy wziąć pod uwagę, że podczas leczenia mogą wystąpić zawroty głowy.

4.8 Działania niepożądane

Następujące działania niepożądane zaobserwowano w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość występowania jest zdefiniowana jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

Układ narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Rzadko	Małopłytkowość
	Bardzo rzadko	Niedokrwistość hemolityczna
	Częstość nieznana	Eozynofilia
Zaburzenia układu immunologicznego	Rzadko	Reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy
	Częstość nieznana	Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Hiperglikemia
	Niezbyt często	Zmniejszenie lub zwiększenie apetytu, cukrzyca (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często	Bezsenność, bóle głowy, zawroty głowy
	Rzadko	Depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często	Zaburzenia pamięci
	Bardzo rzadko	Neuropatia obwodowa
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często	Szumy uszne
	Częstość nieznana	Zaburzenia słuchu
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Rzadko	Kaszel, duszność
	Bardzo rzadko	Śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Zaparcia, nudności, bóle brzucha
	Niezbyt często	Wysypka, świąd, pokrzywka
	Rzadko	Wysypka grudkowa
	Bardzo rzadko	Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka
	Częstość nieznana	Rumień wielopostaciowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często	Wysypka, świąd, pokrzywka
	Rzadko	Wysypka grudkowa
Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej	Często	Bóle mięśni
	Niezbyt często	Bóle stawów, osłabienie siły mięśniowej
	Rzadko	Miopatia (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Rzadko	Białkomocz (patrz punkt 4.4)
	Częstość nieznana	Martwicza miopatia o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych
	Rzadko	Żółtaczka, zapalenie wątroby
	Bardzo rzadko	Śmiertelne i nieśmiertelne przypadki niewydolności wątroby
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Osłabienie
	Niezbyt często	Obrzęk obwodowy

U dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat ogólny profil bezpieczeństwa i tolerancja podczas 52 tygodni leczenia były podobne jak u osób dorosłych. W badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży przyjmującej rozuwastatynę przez 52 tygodnie, wzrost aktywności kinazy kreatyniny >10 x GGN (górna granica normy) i objawy mięśniowe następujące po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej niż w toku badań klinicznych u osób dorosłych.

Opis wybranych działań niepożądanych
W badaniu porównującym rozuwastatynę w dawce 40 mg i 80 mg, częstość występowania miopatii i rabdomiolizy w grupie otrzymującej dawkę 80 mg była większa niż w grupie otrzymującej dawkę 40 mg. W badaniu JUPITER, w grupie otrzymującej rozuwastatynę w dawce 20 mg częstość występowania miopatii wynosiła 0,1%, a rabdomiolizy 0,01%.

Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby i nerek po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu jest większa po dawce 40 mg.

W badaniach klinicznych z zastosowaniem rozuwastatyny w dawce 5 mg, 10 mg, 20 mg i 40 mg częstość występowania białkomierzu u pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w dawce 40 mg wynosiła 0,6%, a u pacjentów otrzymujących niższe dawki rozuwastatyny lub placebo częstość ta wynosiła 0,1-0,2%.

W badaniu JUPITER, u pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w dawce 20 mg częstość występowania cukrzycy wynosiła 2,8%, a w grupie otrzymującej placebo 2,3% (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Pozwala to na nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

5. DANE FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory reduktazy HMG-CoA, kod ATC: C10AA07.

Rozuwastatyna jest selektywnym, kompetencyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu przekształcającego 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzym A w mewalonian, prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu cholesterolu LDL (LDL-C). Rozuwastatyna zwiększa liczbę receptorów wątrobowych dla LDL na powierzchni komórek, zwiększając wychwyt i katabolizm LDL-C, co z kolei prowadzi do zmniejszenia stężenia cholesterolu zawartego w cząstkach LDL oraz hamuje syntezę lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL), zmniejszając w ten sposób całkowitą liczbę cząstek LDL i VLDL.

Wpływ na stężenie cholesterolu LDL
Rozuwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu LDL w sposób zależny od dawki. W badaniach klinicznych u pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną stwierdzono, że rozuwastatyna w dawce od 5 mg do 40 mg i od 10 mg do 40 mg powodowała zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL odpowiednio o 34% do 48% i o 39% do 54%.

U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg i 40 mg, średnie zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL wynosiło 22%.

Wpływ na stężenie cholesterolu HDL i triglicerydów
Rozuwastatyna zwiększa stężenie cholesterolu HDL i zmniejsza stężenie triglicerydów. Jej działanie jest zależne od dawki. W badaniach klinicznych u pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną stwierdzono, że rozuwastatyna w dawce od 5 mg do 40 mg powodowała zwiększenie stężenia cholesterolu HDL o 7,7% do 9,6% i zmniejszenie stężenia triglicerydów o 10% do 28%.

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym
W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniano skuteczność rozuwastatyny w dawce 20 mg w porównaniu z placebo w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów bez klinicznych objawów choroby sercowo-naczyniowej, z niskim stężeniem cholesterolu LDL (<3,4 mmol/l) i zwiększonym stężeniem białka C-reaktywnego (hsCRP ≥2 mg/l). W badaniu uczestniczyło 17 802 pacjentów, których obserwowano średnio przez 2 lata.

Wyniki badania wykazały, że rozuwastatyna w dawce 20 mg na dobę istotnie zmniejszyła częstość występowania pierwotnego punktu końcowego będącego złożeniem zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu, niestabilnej choroby wieńcowej wymagającej hospitalizacji lub wykonania zabiegu rewaskularyzacji tętnic wieńcowych lub innych tętnic. W grupie otrzymującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo stwierdzono zmniejszenie względnego ryzyka o 44% (współczynnik ryzyka: 0,56; 95% przedział ufności: 0,46-0,69; p<0,00001). Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 1,2%.

Korzyści ze stosowania rozuwastatyny były niezależne od wyjściowego stężenia cholesterolu LDL, wieku, płci, rasy lub wyjściowego stężenia hsCRP.

Dzieci i młodzież
W badaniu z udziałem 177 dzieci w wieku od 6 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy otrzymywali rozuwastatynę w dawce 5 mg, 10 mg lub 20 mg raz na dobę przez 12 tygodni, stwierdzono zależne od dawki zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL. Średnie zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w grupie otrzymującej rozuwastatynę w dawce 20 mg wynosiło 48%.

W badaniu z udziałem 13 dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę przez 12 tygodni, średnie zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL wynosiło 22%.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Stężenie rozuwastatyny w osoczu osiąga wartość maksymalną około 5 godzin po podaniu doustnym. Biodostępność absolutna wynosi około 20%.

Rozprowadzanie
Rozuwastatyna wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą, w około 90%. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 134 litrów. Rozuwastatyna jest metabolizowana w niewielkim stopniu (około 10%).

Metabolizm
Rozuwastatyna ulega ograniczonemu metabolizmowi (około 10%). Głównym izoenzymem odpowiedzialnym za metabolizm rozuwastatyny jest CYP 2C9, a w mniejszym stopniu CYP 2C19 i CYP 3A4. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są N-dwumetylo rozuwastatyna i metabolity laktonowe. N-dwumetylo rozuwastatyna jest około 50% mniej aktywny niż rozuwastatyna. Metabolity laktonowe są farmakologicznie nieaktywne.

Wydalanie
Po podaniu doustnym znakowanej izotopowo rozuwastatyny około 90% radioaktywności zostało wydalone z kałem, a pozostałe 10% z moczem. Okres półtrwania wynosi około 19 godzin. Klirens metaboliczny wynosi około 50 litrów/godzinę (współczynnik zmienności 21,7%). Jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wątrobowy wychwyt rozuwastatyny obejmuje wychwyt z powrotem z krążenia wrotnego, co tłumaczy niską biodostępność.

Liniowość
Układowa ekspozycja na rozuwastatynę jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 5 mg do 40 mg.

Wpływ wieku, płci, rasy i masy ciała na farmakokinetykę rozuwastatyny
W badaniach populacyjnych nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku i płci na farmakokinetykę rozuwastatyny. Stężenie rozuwastatyny w osoczu nie różniło się istotnie między pacjentami pochodzenia japońskiego i kaukaskiego zamieszkałymi w tym samym regionie geograficznym. U pacjentów pochodzenia azjatyckiego (Filipińczycy, Chińczycy, Wietnamczycy, Koreańczycy, Japończycy i Hindusi) stwierdzono średnio około 2-krotnie większe stężenia rozuwastatyny w osoczu w porównaniu z rasą kaukaską. U Hindusów stężenia rozuwastatyny w osoczu były średnio około 1,3-krotnie większe niż u rasy kaukaskiej.

Pacjenci z niewydolnością nerek
U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stężenie rozuwastatyny w osoczu nie ulegało zmianie. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rozuwastatyny w osoczu było 3-krotnie większe niż u zdrowych ochotników.

Pacjenci z niewydolnością wątroby
U pacjentów z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh nie stwierdzono zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu. U pacjentów z 8 lub 9 punktami w skali Child-Pugh stężenie rozuwastatyny w osoczu było średnio 2-krotnie większe niż u zdrowych ochotników.

Polimorfizm genetyczny
Rozuwastatyna jest substratem dla różnych białek transportujących, w tym OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z genetycznie uwarunkowanymi zmianami w funkcjonowaniu tych białek transportujących (polimorfizm genetyczny) może dojść do zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu.

5.3 Dane przedkliniczne

Dane przedkliniczne oparte na konwencjonalnych badaniach bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjale kancerogennym nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.

W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka lub płodu, poród lub rozwój poporodowy. W badaniach na szczurach stwierdzono przechodzenie rozuwastatyny przez barierę łożyskową. W badaniach na samicach szczurów i królików nie stwierdzono działania teratogennego w dawkach odpowiednio do 15 mg/kg mc./dobę i 10 mg/kg mc./dobę. W badaniach na samicach szczurów stwierdzono zmniejszenie przeżywalności noworodków w dawce 15 mg/kg mc./dobę (około 10-krotność dawki 40 mg u człowieka w przeliczeniu na powierzchnię ciała).

W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu na płodność.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

• Laktoza jednowodna
• Celuloza mikrokrystaliczna
• Sodu cytrynian
• Krospowidon (Typ B)
• Krzemionka koloidalna bezwodna
• Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

• Hypromeloza 2910 (6eP)
• Laktoza jednowodna
• Makrogol 3350
• Triacetyna
• Tytanu dwutlenek (E171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry Aluminium/OPA/Aluminium/PVC, w tekturowym pudełku.

30, 60, 90 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.
ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Romazic 15 mg: Pozwolenie nr 25992
Romazic 30 mg: Pozwolenie nr 25993

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28.08.2020 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZEŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO