Darunavir Glenmark, Tabletki powlekane (800 mg)

Ulotka: Darunavir Glenmark, Tabletki powlekane (800 mg)

1. Nazwa produktu leczniczego

Darunavir Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane
Darunavir Glenmark, 800 mg, tabletki powlekane

2. Skład jakościowy i ilościowy

Darunavir Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg darunawiru w postaci darunawiru z glikolem propylenowym.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
Każda tabletka powlekana zawiera 0,25 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E110).
Każda tabletka powlekana zawiera 76 mg laktozy jednowodnej.
Każda tabletka powlekana zawiera 56 mg glikolu propylenowego.

Darunavir Glenmark, 800 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru w postaci darunawiru z glikolem propylenowym.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
Każda tabletka powlekana zawiera 152 mg laktozy jednowodnej.
Każda tabletka powlekana zawiera 111 mg glikolu propylenowego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Tabletki powlekane

Darunavir Glenmark, 400 mg
Jasnopomarańczowa tabletka owalnego kształtu, z wytłoczonym oznakowaniem „400” po jednej stronie, o wymiarach: długość około 18,2 mm i szerokość około 9,2 mm.

Darunavir Glenmark, 800 mg
Ciemnoczerwona tabletka owalnego kształtu, z wytłoczonym oznakowaniem „800” po jednej stronie, o wymiarach: długość około 21,4 mm i szerokość około 10,8 mm.

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Darunavir Glenmark stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1).

Produkt leczniczy Darunavir Glenmark stosowany w skojarzeniu z kobicystatem jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych i masie ciała co najmniej 40 kg) (patrz punkt 4.2).

Produkt leczniczy Darunavir Glenmark 400 mg i 800 mg, tabletki może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, którzy:

• wcześniej nie byli poddawani terapii przeciwretrowirusowej (ang. ART) (patrz punkt 4.2).
• wcześniej byli poddawani terapii przeciwretrowirusowej, i nie wykazano mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir oraz, u których wiremia HIV-1 RNA wynosi w osoczu <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/l. Należy wziąć pod uwagę badanie genotypowania podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia darunawirem u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Glenmark nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej.

Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy rytonawir lub kobicystat stosuje się jako substancję wzmacniającą właściwości farmakokinetyczne. Dlatego darunawir może mieć różne przeciwwskazania i zalecenia do jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi zależnie od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).

Dawkowanie

Produkt leczniczy Darunavir Glenmark należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, które wzmacniają właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Darunavir Glenmark należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kobicystatu lub rytonawiru. Kobicystatu nie zaleca się w schematach stosowanych dwa razy na dobę ani do stosowania u dzieci i młodzieży wieku poniżej 12 lat i masie ciała mniejszej niż 40 kg.

Darunawir może być dostępny w postaci doustnej zawiesiny do stosowania u pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem tabletek

Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej
Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę ze 150 mg kobicystatu raz na dobę lub ze 100 mg rytonawiru raz na dobę z posiłkiem. Tabletki 400 mg i 800 mg produktu leczniczego Darunavir Glenmark można stosować do schematu dawkowania 800 mg raz na dobę.

Dorośli pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusową
Zalecane są następujące schematy dawkowania:

• U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi w osoczu <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat dawkowania 800 mg raz na dobę ze 150 mg kobicystatu raz na dobę lub 100 mg rytonawiru raz na dobę podawane z posiłkiem. Tabletki 400 mg i 800 mg produktu leczniczego Darunavir Glenmark można stosować do schematu dawkowania 800 mg raz na dobę.
• U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne, zalecany schemat to 600 mg dwa razy na dobę ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę podawane z posiłkiem. Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Darunavir Glenmark, 600 mg, tabletki.

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

Dzieci i młodzież, u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów)
Zalecana dawka wynosi 800 mg raz na dobę ze 100 mg rytonawiru raz na dobę z posiłkiem lub 800 mg raz na dobę, przyjmowana razem z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę, z posiłkiem (u młodzieży w wieku 12 lat i więcej). Tabletki Darunavir Glenmark o mocy 400 mg i 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat.

Dzieci i młodzież, u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów)
Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat.

Zalecane schematy dawkowania są następujące:

• U pacjentów, u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową, bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi w osoczu <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat dawkowania 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę z posiłkiem lub 800 mg raz na dobę z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę z posiłkiem (u młodzieży w wieku 12 lat i więcej). Tabletki 400 mg i 800 mg produktu leczniczego Darunavir Glenmark można stosować do schematu dawkowania 800 mg raz na dobę. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania z produktem Darunavir Glenmark u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat.
• U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat dawkowania opisuje Charakterystyka Produktu Leczniczego Darunavir Glenmark, 600 mg, tabletki.

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

Zalecenia w przypadku pominięcia dawki
Jeśli od pominięcia dawki darunawiru i (lub) kobicystatu lub rytonawiru przyjmowanych raz na dobę, upłynęło nie więcej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania produktu leczniczego, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki darunawiru i kobicystatu lub rytonawiru tak szybko, jak to możliwe, z posiłkiem. Jeśli pominięcie dawki stwierdzono później niż po 12 godzinach od zwykłej pory przyjmowania produktu leczniczego, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Powyższe wytyczne są oparte na okresie półtrwania darunawiru w obecności kobicystatu lub rytonawiru i na zalecanych przerwach w dawkowaniu, które wynoszą około 24 godziny.

Jeśli przed upływem 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę produktu leczniczego Darunavir Glenmark z kobicystatem lub rytonawirem razem z posiłkiem. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie więcej niż 4 godzin od przyjęcia leku, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej dawki produktu leczniczego Darunavir Glenmark z kobicystatem lub rytonawirem do następnego regularnie ustalonego terminu.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku
Dane dotyczące stosowania produktu w tej populacji pacjentów są ograniczone i dlatego należy zachować ostrożność stosując darunawir w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby
Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh) jednak, należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku. Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru/rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru /kobicystatu u tych pacjentów. Kobicystat hamuje wydzielanie kreatyniny w kanalikach nerkowych i może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy oraz niewielkie zmniejszenie klirensu kreatyniny. Dlatego, ocena czynności wydzielniczej nerek na podstawie klirensu kreatyniny może być niewłaściwa. W związku z tym nie należy rozpoczynać podawania kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego darunawiru u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych leków wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny, np. emtrycytabina, lamiwudyna, tenofowiru dizoproksyl (w postaci fumaranu, fosforanu lub bursztynianu), lub dipiwoksyl adefowiru.

Dodatkowe informacje znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego kobicystatu.

Dzieci i młodzież
Nie należy stosować produktu leczniczego Darunavir Glenmark u dzieci:

• w wieku poniżej 3 lat, ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3), lub
• masie ciała mniejszej niż 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1).

Produktu leczniczego Darunavir Glenmark przyjmowanego wraz z kobicystatem nie należy stosować u dzieci w wieku od 3 do 11 lat o masie ciała <40 kg, ponieważ nie ustalono dawki kobicystatu, która może być stosowana u tych dzieci (patrz punkty 4.4 i 5.3).

Produkt leczniczego Darunavir Glenmark w postaci tabletek 400 i 800 mg nie jest odpowiedni do stosowania w tej grupie pacjentów. Dostępne są inne postacie, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Darunavir Glenmark 600 mg tabletki.

Ciąża i połóg
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt leczniczy Darunavir Glenmark z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2).

Leczenie 800 mg darunawiru ze 150 mg kobicystatu w czasie ciąży powoduje niewielką ekspozycją na darunawir (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dlatego, nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem, należy zastosować inne alternatywne leczenie (patrz punkty 4.4 i 4.6). Jako alternatywne leczenie można rozważyć zastosowanie darunawiru z rytonawirem.

Sposób podania
Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali produkt leczniczy Darunavir Glenmark z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut po posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).

Jednoczesne stosowanie z jakimkolwiek z następujących produktów leczniczych, ponieważ może wystąpić zmniejszenie stężeń darunawiru, rytonawiru i kobicystatu w osoczu oraz zmniejszenie działania terapeutycznego (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dotyczy darunawiru, którego właściwości farmakokinetyczne zostały wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem:

• Produkt złożony zawierający lopinawir i rytonawir (patrz punkt 4.5).
• Silne induktory CYP3A ryfampicyna i preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Jednoczesne stosowanie może zmniejszyć stężenia darunawiru, rytonawiru, i kobicystatu oraz zmniejszyć działanie lecznicze i może wystąpić oporność (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dotyczy darunawiru, którego właściwości farmakokinetyczne zostały wzmocnione kobicystatem lecz nie rytonawirem:

• Darunawir, którego właściwości farmakokinetyczne zostały wzmocnione kobicystatem, jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir, którego właściwości farmakokinetyczne zostały wzmocnione rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, gdyż mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir, co zmniejsza działanie lecznicze. Silne induktory CYP3A to, np. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Wzmocnienie właściwości farmakokinetycznych darunawiru rytonawirem albo kobicystatem hamuje wydalanie substancji czynnych, których klirens jest w znacznym stopniu zależny od CYP3A, co większa ekspozycją na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z tymi produktami leczniczymi, których zwiększenie stężeń w osoczu powoduje wystąpienie ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (dotyczy darunawiru, którego właściwości farmakokinetyczne zostały wzmocnione rytonawirem albo kobicystatem). Do tych substancji czynnych należą, np.:

• alfuzosyna,
• amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna,
• astemizol, terfenadyna,
• kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5),
• pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina),
• elbaswir/grazoprewir,
• cyzapryd,
• dapoksetyna,
• domperydon,
• naloksegol,
• lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5),
• triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące pozajelitowego podawania midazolamu, patrz punkt 4.5),
• syldenafil – gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil,
• symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5),
• dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć ryzyka związanego z zakażeniem resztkowym. Należy przestrzegać środków ostrożności zgodnie z wytycznymi krajowymi, aby zapobiec przeniesieniu zakażenia.

Zaleca się regularną ocenę odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności.

Produkt leczniczy Darunavir Glenmark, 400 mg lub 800 mg należy zawsze stosować doustnie jednocześnie z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, w celu wzmocnienia jego właściwości farmakokinetycznych, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Darunawir Glenmark należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Lecczniczych kobicystatu lub rytonawiru.

Zastosowanie większej dawki rytonawiru niż zalecana w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki kobicystatu lub rytonawiru.

Darunawir wiąże się głównie z kwaśną α1-glikoproteiną. Stopień wiązania z tym białkiem zależy od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych, które w znacznym stopniu wiążą się z kwaśną α1-glikoproteiną (patrz punkt 4.5).

Pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusową – dawkowanie raz na dobę
Nie należy stosować darunawiru z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusową, z opornością na darunawir spowodowaną obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM), lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/ml, lub liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 10⁶/l (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji leczenia skojarzonego ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang. Optimised Background Regimen, OBR) innym niż ≥ 2 NRTI. Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.3).

Ciąża
W czasie ciąży darunawir z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Leczenie darunawirem z kobicystatem w dawkach 800 i 150 mg przyjmowanych raz na dobę w drugim i trzecim trymestrze ciąży spowodowało niewielką ekspozycją na darunawir, a stężenia Cmin zmniejszyły się o około 90% (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu jest zmniejszone, co może powodować niewystarczające wzmocnienie właściwości farmakokinetycznych. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na darunawir może prowadzić do braku odpowiedzi wirusologicznej i zwiększonego ryzyka przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego, nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy zastosować inne leczenie (patrz punkty 4.2 i 4.6). Jako inne leczenie można rozważyć zastosowanie darunawiru z małą dawką rytonawiru.

Pacjenci w podeszłym wieku
Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występuje zmniejszona czynność wątroby oraz choroby współistniejące lub stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Ciężkie reakcje skórne
W trakcie badań klinicznych dotyczących stosowania darunawiru/rytonawiru (N=3063), u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne z gorączką i (lub) zwiększoną aktywnością aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) i zespół Stevensa-Johnsona (<0,1%), a po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe ciężkich reakcji skórnych. Objawy te, chociaż nie tylko, to ciężka wysypka lub wysypka z gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany chorobowe w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilia.

Wysypka występowała częściej u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali schematy leczenia zawierające darunawir z rytonawirem + raltegrawir w porównaniu do pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8).

Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Darunavir Glenmark u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.

Toksyczny wpływ na wątrobę
Podczas stosowania darunawiru zgłaszano przypadki zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np. ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie badań klinicznych dotyczących stosowania darunawiru z rytonawirem (N=3063), u 0,5% pacjentów otrzymujących terapię przeciwretrowirusową jednocześnie z darunawirem i rytonawirem wystąpiło zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby w tym ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych.

Przed rozpoczęciem terapii darunawirem jednocześnie z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w trakcie kilku pierwszych miesięcy leczenia darunawirem jednocześnie z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością wątroby lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem.

Jeśli wystąpią nowe oznaki lub pogorszenie istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym klinicznie istotne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawy, takie jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących darunawir jednocześnie z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia.

Pacjenci z współistniejącymi chorobami

Zaburzenia czynności wątroby
Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego, przeciwwskazane jest stosowanie produktu leczniczego Darunavir Glenmark u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są konieczne specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru/rytonawiru. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, więc jest mało prawdopodobne, aby były usuwane w znacznym stopniu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są konieczne specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów dializowanych, dlatego nie można ustalić zaleceń dotyczących stosowania darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).

Kobicystat zmniejsza klirens kreatyniny przez hamowanie wydzielania kreatyniny w kanalikach nerkowych. Należy to wziąć pod uwagę, gdy darunawir z kobicystatem podaje się pacjentom, u których dawki jednocześnie podawanych produktów leczniczych ustala się na podstawie oceny klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2 i ChPL kobicystatu).

Obecnie dostępne dane są niewystarczające do oceny, czy jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu i kobicystatu zwiększa ryzyko działań niepożądanych ze strony nerek w porównaniu do leczenia zawierającego tenofowiru dizoproksyl bez kobicystatu.

Pacjenci z hemofilią
Zgłaszano zwiększoną częstość krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. U ponad połowy zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy inhibitorów proteazy kontynuowano lub wznowiono, jeśli wcześniej zostało ono przerwane. Sugerowano związek przyczynowo-skutkowy, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy więc poinformować o możliwości nasilenia krwawień.

Masa ciała i wskaźniki metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z poprawą zdrowia i stylu życia. W niektórych przypadkach wykazano, że leczenie wpływa na wskaźniki lipidowe, natomiast nie ma wystarczających dowodów na wpływ danego leczenia na zwiększenie masy ciała.

Do monitorowania stężenia lipidów i glukozy we krwi należy stosować ustalone wytyczne dotyczące leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Martwica kości
Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), mimo że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała – BMI ). Pacjentów należy poinformować, aby udali się po pomoc lekarską, jeśli wystąpi ból, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może wystąpić odczyn zapalny na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej.

Przykłady takiej reakcji to: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (określanego wcześniej jako Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak, czas do wystąpienia objawów jest zmienny i mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).

Interakcje z produktami leczniczymi
Przeprowadzono kilka badań dotyczących interakcji darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych. Działanie skojarzonego leczenia z innymi produktami leczniczymi może więc być niedoszacowane i wskazane jest kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa stosowania. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi produktami leczniczymi, patrz punkt 4.5.

Leki stosowane do wzmocnienia działania farmakokinetycznego a jednocześnie stosowane leki
Profil interakcji darunawiru zależy, czy jego działanie jest wzmacniane rytonawirem czy kobicystatem:

• Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A: dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie darunawiru z kobicystatem i silnych induktorów CYP3A (patrz punkt 4.3), a jednoczesne stosowanie słabych i umiarkowanych induktorów CYP3A jest niezalecane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie darunawiru/rytonawiru i darunawiru/kobicystatu z lopinawirem/rytonawirem, ryfamipicyną czy produktami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
• W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie indukuje enzymów czy białek transportowych (patrz punkt 4.5). W razie zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat, należy zachować ostrożność przez pierwsze dwa tygodnie leczenia darunawirem z kobicystatem, szczególnie gdy dawki któregokolwiek jednocześnie stosowanego produktu leczniczego były dostosowywane podczas stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego. Może być konieczne zmniejszenie dawki jednocześnie stosowanego produktu leczniczego.

Leczenie skojarzone efawirenzu z wzmocnionym darunawirem powoduje suboptymalne stężenie minimalne (Cmin) darunawiru. Jeśli konieczne jest zastosowanie efawirenzu jednocześnie z produktem leczniczym Darunavir Glenmark, należy zastosować 600 mg produktu Darunavir Glenmark ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Darunavir Glenmark, 600 mg, tabletki (patrz punkt 4.5).

Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A oraz glikoproteiną P (P-gp; patrz punkty 4.3 i 4.5).

Tabletki produktu leczniczego Darunavir Glenmark, o mocy 400 mg zawierają żółcień pomarańczową FCF (E110), która może powodować reakcję alergiczną.

Tabletki produktu leczniczego Darunavir Glenmark, o mocy 400 mg i o mocy 800 mg zawierają laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Tabletki produktu leczniczego Darunavir Glenmark, o mocy 400 mg i o mocy 800 mg zawierają glikol propylenowy.

Produkt leczniczy Darunavir Glenmark, o mocy 400 mg zawiera 55,55 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce. Stosowanie jakiegokolwiek substratu dla dehydrogenazy alkoholowej, takiego jak etanol może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodka.

Produkt leczniczy Darunavir Glenmark, o mocy 800 mg zawiera 111,1 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce. Stosowanie jakiegokolwiek substratu dla dehydrogenazy alkoholowej, takiego jak etanol może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodka.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Profil interakcji darunawiru zależy