Bortezomib TZF, Proszek

Ulotka: Bortezomib TZF, Proszek

1. Nazwa produktu leczniczego

Bortezomib TZF, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

2. Skład jakościowy i ilościowy

Każda fiolka zawiera 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru kwasu boronowego z mannitolem).

Po rozpuszczeniu 1 mL roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu.

Po rozpuszczeniu 1 mL roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Biały lub białawy zbrylony proszek lub proszek.

4. Szczegółowe dane kliniczne

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Bortezomib TZF jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem u dorosłych pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia oraz u których zastosowano już przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych lub osób, które nie kwalifikują się do niego.

Produkt leczniczy Bortezomib TZF w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

Produkt leczniczy Bortezomib TZF w skojarzeniu z deksametazonem, lub deksametazonem i talidomidem wskazany jest w indukcji leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

Produkt leczniczy Bortezomib TZF w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Bortezomib TZF musi być rozpoczynane pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nowotworem, a produkt leczniczy Bortezomib TZF może być podawany przez fachowy personel medyczny z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapeutyków.

Produkt leczniczy Bortezomib TZF musi być przygotowany do użycia przez fachowy personel medyczny (patrz punkt 6.6).

Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia)

Monoterapia

Produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała (pc.), dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia.

Zaleca się, by pacjenci, u których potwierdzono pełną odpowiedź, otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia produktem leczniczym Bortezomib TZF. Ponadto, zaleca się, by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia produktem leczniczym Bortezomib TZF. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib TZF powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii

Leczenie produktem leczniczym Bortezomib TZF należy przerwać na początku po wystąpieniu jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub na początku po wystąpieniu jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poniżej (patrz też punkt 4.4). Po ustąpieniu objawów działania toksycznego leczenie produktem leczniczym Bortezomib TZF można ponownie rozpocząć w dawce o 25% mniejszej (dawka 1,3 mg/m2 pc. zmniejszona do 1,0 mg/m2 pc.; a dawka 1,0 mg/m2 pc. zmniejszona do 0,7 mg/m2 pc.). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub wystąpią ponownie po podaniu najmniejszej dawki produktu leczniczego, należy rozważyć zakończenie stosowania produktu leczniczego Bortezomib TZF, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przeważą nad ryzykiem.

Ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia

U pacjentów, u których występują ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia związane z przyjmowaniem bortezomibu, należy postępować zgodnie ze wskazówkami przedstawionymi w tabeli 1 (patrz punkt 4.4). Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą być leczeni produktem leczniczym Bortezomib TZF tylko po starannej ocenie ryzyka do korzyści wynikających z leczenia.

Stopień nasilenia neuropatii	Modyfikacja dawkowania
Stopnia 1. (bezobjawowa; zniesienie odruchów ze ścięgien głębokich lub parestezje) bez bólu lub utraty sprawności	Nie ma
Stopnia 1. z bólem lub stopnia 2. [objawy umiarkowane; ograniczające złożone czynności życia codziennego (ang. Activities of Daily Living, ADL)]	Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Bortezomib TZF do 1,0 mg/m2 pc. lub zmiana schematu leczenia produktem leczniczym Bortezomib TZF na 1,3 mg/m2 pc. raz w tygodniu
Stopnia 2. z bólem lub stopnia 3. (ciężkie objawy; ograniczające czynności życia codziennego w zakresie samoopieki)	Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Bortezomib TZF do momentu ustąpienia objawów toksyczności. Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie produktem leczniczym Bortezomib TZF należy rozpocząć ponownie w zmniejszonej dawce do 0,7 mg/m2 pc. raz w tygodniu.
Stopnia 4. (następstwa zagrażające życiu; wskazana jest pilna interwencja) i (lub) ciężka neuropatia autonomiczna	Należy odstawić produkt leczniczy Bortezomib TZF

Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną

Bortezomib TZF podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie, w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib TZF powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m2 pc. w 4. dniu cyklu leczenia produktem leczniczym Bortezomib TZF we wlewie dożylnym trwającym jedną godzinę po wstrzyknięciu produktu leczniczego Bortezomib TZF. Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej, jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie. Pacjenci uzyskujący pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymaga leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci, u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach, mogą również kontynuować leczenie tak długo jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane.

Dodatkowe informacje dotyczące pegylowanej liposomalnej doksorubicyny znajdują się w odpowiedniej Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Skojarzona terapia z deksametazonem

Produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 pc. powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie, w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib TZF powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia produktem leczniczym Bortezomib TZF.

Pacjenci uzyskujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej, mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle.

Dodatkowe informacje dotyczące deksametazonu znajdują się w odpowiedniej Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim

W celu modyfikacji dawki produktu leczniczego Bortezomib TZF w terapii skojarzonej należy postępować zgodnie z zaleceniami opisanymi powyżej dla monoterapii.

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych

Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem

Bortezomib TZF jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem, według zaleceń zawartych w tabeli 2. Sześciotygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. W trakcie cykli 1-4 produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się dwa razy w tygodniu (w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W trakcie cykli 5-9 produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się raz w tygodniu (w dniach: 1., 8., 22. i 29.). Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib TZF powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Zarówno melfalan, jak i prednizon należy podawać doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia w każdym cyklu terapii produktem leczniczym Bortezomib TZF. Podaje się dziewięć cykli leczenia skojarzonego.

Bortezomib dwa razy w tygodniu (cykle 1-4)
Tydzień	1	2	3	4	5	6
B (1,3 mg/m2 pc.)	Dzień 1., 4.	Dzień 8., 11.	Przerwa	Dzień 22., 25.	Dzień 29., 32.	Przerwa
M (9 mg/m2 pc.) / P (60 mg/m2 pc.)	Dzień 1., 2., 3., 4.	–	Przerwa	–	–	Przerwa

Bortezomib raz w tygodniu (cykle 5-9)
Tydzień	1	2	3	4	5	6
B (1,3 mg/m2 pc.)	Dzień 1.	–	Dzień 8.	Przerwa	Dzień 22.	Dzień 29., Przerwa
M (9 mg/m2 pc.) / P (60 mg/m2 pc.)	Dzień 1., 2., 3., 4.	–	Przerwa	–	Przerwa	–

B = Bortezomib TZF; M = melfalan; P = prednizon

Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem

Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:

• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 70 x 10⁹/L, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1,0 x 10⁹/L
• Toksyczność niehematologiczna powinna zmniejszyć się do stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy

Toksyczność	Modyfikacja lub opóźnione podanie dawki
Toksyczność hematologiczna w trakcie cyklu – Jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano wydłużoną w czasie neutropenię stopnia 4., małopłytkowość, lub małopłytkowość z krwawieniem	W kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie dawki melfalanu o 25%
Jeżeli liczba płytek krwi wynosi ≤ 30 x 109/L lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi ≤ 0,75 x 109/L w dniu podania dawki produktu leczniczego Bortezomib TZF (innym niż dzień 1.)	Należy wstrzymać terapię produktem leczniczym Bortezomib TZF
Jeżeli kilka dawek produktu leczniczego Bortezomib TZF w cyklu zostanie wstrzymanych (≥ 3 dawek przy podawaniu dwa razy w tygodniu lub ≥ 2 dawki przy podawaniu raz w tygodniu)	Dawkę produktu leczniczego Bortezomib TZF należy zmniejszyć o jeden poziom (z 1,3 mg/m2 pc. na 1 mg/m2 pc. lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2 pc.)
Toksyczność niehematologiczna ≥ 3. stopnia	Terapię produktem leczniczym Bortezomib TZF należy wstrzymać do czasu zmniejszenia się objawów toksyczności do stopnia 1. lub stopnia wyjściowego. Następnie produkt leczniczy Bortezomib TZF można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 pc. na 1 mg/m2 pc. lub z 1 mg/m2 pc. na 0,7 mg/m2 pc.). W przypadku związanych z leczeniem bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej, należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie produktu leczniczego Bortezomib TZF według schematu przedstawionego w tabeli 1.

Dodatkowe informacje dotyczące melfalanu i prednizonu, znajdują się w odpowiedniej Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja terapii)

Terapia skojarzona z deksametazonem

Produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie, w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib TZF powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11. cyklu leczenia produktem leczniczym Bortezomib TZF.

Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego.

Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem

Produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie, w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28-dniowym cyklu leczenia. Opisany czterotygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib TZF powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia produktem leczniczym Bortezomib TZF.

Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1–14, jeśli dawka jest tolerowana, zwiększa się ją do 100 mg na dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2.

Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle.

Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia

W razie potrzeby dostosowania dawki produktu leczniczego Bortezomib TZF należy przestrzegać określonych dla monoterapii zaleceń modyfikacji dawki.

Ponadto, gdy produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności, zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. mantle cell lymphoma, MCL)

Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP)

Produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie, w dniach 1., 4., 8. i 11., po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Opisany trzytygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Zaleca się podanie sześciu cykli produktu leczniczego Bortezomib TZF, chociaż pacjentom z potwierdzoną pierwszą odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle produktu leczniczego Bortezomib TZF. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib TZF powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Następujące produkty lecznicze podaje się infuzji dożylnej w dniu 1. każdego trzytygodniowego cyklu produktu leczniczego Bortezomib TZF: rytuksymab w dawce 375 mg/m2 pc., cyklofosfamid w dawce 750 mg/m2 pc. i doksorubicyna w dawce 50 mg/m2 pc.

Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m2 pc. w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu produktu leczniczego Bortezomib TZF.

Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza

Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:

• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 100 000/mikrolitr, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1500/mikrolitr
• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000/mikrolitr, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony
• Stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dL
• Toksyczność niehematologiczna powinna zmniejszyć się do stopnia 1. lub osiągnąć stopień wyjściowy

Leczenie produktem leczniczym Bortezomib TZF należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego stopnia ≥ 3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia ≥ 3. (patrz także punkt 4.4).

Zgodnie z lokalną praktyką, w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy, można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w razie powtarzających się opóźnień w podaniu cykli. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane, należy rozważyć przetoczenie płytek krwi.

Toksyczność	Modyfikacja lub opóźnione podanie dawki
Neutropenia ≥ 3. stopnia z gorączką, neutropenia stopnia 4. trwająca dłużej niż 7 dni, liczba płytek krwi < 10 000/mikrolitr	Należy wstrzymać terapię produktem leczniczym Bortezomib TZF na okres do 2 tygodni, aż bezwzględna liczba neutrofili wyniesie ≥ 750/mikrolitr a liczba płytek krwi ≥ 25 000/mikrolitr. Jeśli toksyczność nie ustąpi, stosowanie produktu leczniczego Bortezomib TZF należy przerwać na stałe. Jeśli toksyczność ustąpi, produkt leczniczy Bortezomib TZF można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 pc. na 1 mg/m2 pc. lub z 1 mg/m2 pc. na 0,7 mg/m2 pc.).
Jeżeli liczba płytek krwi wynosi < 25 000/mikrolitr lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi < 750/mikrolitr w dniu podania dawki produktu Bortezomib TZF (innym niż dzień 1.)	Należy wstrzymać terapię produktem leczniczym Bortezomib TZF
Toksyczność niehematologiczna ≥ 3. stopnia, którą uznaje się za związaną z produktem leczniczym Bortezomib TZF	Terapię produktem leczniczym Bortezomib TZF należy wstrzymać do czasu zmniejszenia się objawów toksyczności do stopnia 2. lub niższego. Następnie produkt leczniczy Bortezomib TZF można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 pc. na 1 mg/m2 pc. lub z 1 mg/m2 pc. na 0,7 mg/m2 pc.).

Ponadto, gdy produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, w razie toksyczności należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów leczniczych zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki bortezomibu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza.

Nie ma badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego nie można opracować zaleceń dawkowania dla tej populacji.

W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów otrzymujących bortezomib było w wieku od 65 do 74 lat, a 10,4% miało co najmniej 75 lat. Pacjenci z drugiej grupy gorzej tolerowali oba schematy BR-CAP oraz R-CHOP (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki i powinni oni otrzymywać zalecaną dawkę. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt leczniczy Bortezomib TZF należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m2 pc. we wstrzyknięciach podczas pierwszego cyklu terapii. Następnie, w zależności od tolerancji pacjenta, należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m2 pc. lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2 pc.

Nasilenie zaburzeń czynności wątroby	Stężenie bilirubiny	Aktywność AspAT	Dostosowanie dawki początkowej
Łagodne	≤ 1,0x GGN	> GGN	Brak
Łagodne	> 1,0x – 1,5x GGN	Jakakolwiek	Brak
Umiarkowane	> 1,5x – 3x GGN	Jakakolwiek	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Bortezomib TZF do 0,7 mg/m2 pc. w pierwszym cyklu terapii. W zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m2 pc, lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2 pc.
Ciężkie	> 3x GGN	Jakakolwiek	–

Skróty: AspAT = Aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCL) > 20 mL/min/1,73 m2 pc.] farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2 pc.), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, produkt leczniczy Bortezomib TZF powinien być podawany po zabiegu dializy (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bortezomibu u dzieci w wieku do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Bortezomib TZF o mocy 3,5 mg jest przeznaczony do podawania dożylnego lub podskórnego.

Produktu leczniczego Bortezomib TZF nie należy podawać żadną inną drogą. Podanie dooponowe prowadziło do zgonu.

Wstrzyknięcie dożylne

Przygotowany roztwór produktu leczniczego Bortezomib TZF o mocy 3,5 mg należy podawać w trwającym od 3 do 5 sekund dożylnym wstrzyknięciu (bolus) do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%). Między kolejnymi dawkami produktu leczniczego Bortezomib TZF powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Wstrzyknięcie podskórne

Przygotowany roztwór produktu leczniczego Bortezomib TZF o mocy 3,5 mg należy podawać w podskórnym wstrzyknięciu w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (po prawej lub lewej stronie). Roztwór należy wstrzykiwać podskórnie, pod kątem 45-90°. Należy zmieniać strony podczas kolejnych wstrzyknięć.

W razie wystąpienia miejscowej reakcji po wstrzyknięciu podskórnym produktu leczniczego Bortezomib TZF, zaleca się albo podawać podskórnie roztwór produktu leczniczego Bortezomib TZF o mniejszym stężeniu (Bortezomib TZF o mocy 3,5 mg należy rozcieńczyć do 1 mg/mL zamiast 2,5 mg/mL), albo zmienić sposób podawania na wstrzyknięcie dożylne.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Jeśli produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z zaleceniami podawania w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, bor lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia.

W przypadku stosowania produktu leczniczego Bortezomib TZF w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy sprawdzić dodatkowe przeciwwskazania wymienione w ChPL tych produktów leczniczych.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku stosowania produktu leczniczego Bortezomib TZF w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy przed rozpoczęciem leczenia zapoznać się z ChPL tych produktów leczniczych.

W przypadku stosowania talidomidu należy wykluczyć ciążę u pacjentki i zalecić jej stosowanie metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

Podanie dooponowe

Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu leczniczego Bortezomib TZF dooponowo.

Działanie toksyczne na przewód pokarmowy

Podczas leczenia produktem leczniczym Bortezomib TZF bardzo często występują objawy toksycznego działania na przewód pokarmowy w tym: nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Obserwowano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit (patrz punkt 4.8); z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani.

Toksyczność hematologiczna

Bardzo często leczeniu bortezomibem towarzyszy toksyczność hematologiczna (małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość). W badaniach u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim leczonych bortezomibem oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL, leczonych bortezomibem w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP), jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych była przemijająca trombocytopenia. Liczba płytek była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu podawania bortezomibu i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości.

U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częściej stwierdzano (56,7% w porównaniu do 5,8%) trombocytopenię stopnia ≥ 3. w grupie leczonej bortezomibem (BR-CAP) w porównaniu z grupą nieleczoną bortezomibem (R-CHOP).

Podczas leczenia bortezomibem stwierdzano krwawienia z przewodu pokarmowego i śródmózgowe. Dlatego należy badać liczbę płytek krwi przed każdym podaniem produktu leczniczego Bortezomib TZF. Należy wstrzymać leczenie produktem leczniczym Bortezomib TZF w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/mikrolitr, jak również w razie skojarzenia z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi ≤ 30 000/mikrolitr (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z MCL stwierdzano przemijającą neutropenię odwracalną między cyklami, bez dowodów na skumulowaną neutropenię.

Uczynnienie wirusa półpaśca

U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Bortezomib TZF zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej.

Zakażenie i reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV)

Gdy rytuksymab ma być stosowany w skojarzeniu z produktem leczniczym Bortezomib TZF, należy zawsze przed rozpoczęciem leczenia przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku zakażenia HBV u pacjentów obarczonych ryzykiem zakażenia.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. Progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)

U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), prowadzącego do PML i zgonu. Należy odstawić produkt leczniczy Bortezomib TZF w razie rozpoznania PML.

Neuropatia obwodowa

Bardzo często leczenie bortezomibem wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Pacjentów, u których stwierdza się wystąpienie nowych objawów lub nasilenie istniejącej neuropatii obwodowej, należy poddać badaniu neurologicznemu. Może być wymagana zmiana dawki, schematu stosowania lub drogi podania na podskórną (patrz punkt 4.2).

Drgawki

Drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów bez drgawek lub padaczki w wywiadzie.

Niedociśnienie

Leczeniu bortezomibem towarzyszy często niedociśnienie ortostatyczne.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. U osób, u których wystąpi PRES zaleca się odstawienie produktu leczniczego Bortezomib TZF.

Niewydolność serca

Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ostry rozwój lub zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca.

Badania elektrokardiograficzne (EKG)

W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT.

Choroby płuc

Wśród pacjentów otrzymujących bortezomib w rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii.

Zaburzenia czynności nerek

Powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim.

Zaburzenia czynności wątroby

Produkt leczniczy Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych.

Reakcje wątroby

U pacjentów z ciężkimi chorobami, otrzymujących bortezomib razem z innymi produktami leczniczymi, rzadko obserwowano wystąpienie niewydolności wątroby.

Zespół rozpadu guza

Ponieważ bortezomib jest lekiem cytotoksycznym i może szybko zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, mogą wystąpić powikłania w postaci zespołu rozpadu guza.

Skojarzone stosowanie produktów leczniczych

Należy ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4.

Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi

Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej, obserwowano niezbyt często.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania in vitro wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4.

Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu wykazało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC bortezomibu o 35%. Dlatego pacjenci powinni być ściśle obserwowani, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir).

W badaniu interakcji lekowych oceniającym wpływ omeprazolu, będącego silnym inhibitorem CYP2C19, na farmakokinetykę bortezomibu, nie stwierdzono znamiennego wpływu.

Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu, wykazało średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca).

Deksametazon, słaby induktor CYP3A4, nie wykazał istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bortezomibu.

Badania interakcji lekowych oceniające wpływ melfalanu z prednizonem na farmakokinetykę bortezomibu wykazały zwiększenie średniego AUC bortezomibu o 17%. Wyniku tego nie uważa się za istotny klinicznie.

Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące obserwowano niezbyt często hipoglikemię i często hiperglikemię. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe, leczonych bortezomibem, może być konieczne uważne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na bortezomib w okresie ciąży. Nie zbadano w pełni teratogennego działania bortezomibu.

Produktu leczniczego Bortezomib TZF nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga jego podawania.

Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodującym ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Talidomid jest przeciwwskazany w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są wszystkie wymagania „Programu Zapobiegania Ciąży Thalidomide”.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, w trakcie leczenia produktem Bortezomib TZF należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Nie przeprowadzano badań wpływu bortezomibu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Bortezomib TZF może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie produktu Bortezomib TZF może bardzo często spowodować wystąpienie zmęczenia, często zawrotów głowy, niezbyt często omdleń i niedociśnienia ortostatycznego lub często niewyraźnego widzenia. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn oraz nie należy podejmować tych czynności w razie wystąpienia wymienionych objawów.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często podczas terapii bortezomibem obejmowały niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, ostre rozlane naciekowe choroby płuc oraz rzadko neuropatię autonomiczną.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii bortezomibem były nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, zmęczenie, gorączka, trombocytopenia, niedokrwistość, neutropenia, obwodowa neuropatia (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszenie apetytu, duszność, wysypka, półpasiec i ból mięśni.

Opis wybranych działań niepożądanych

Uczynnienie wirusa półpaśca

Szpiczak mnogi: Leki przeciwwirusowe zastosowano profilaktycznie u 26% pacjentów grupy terapeutycznej B + M +P. Częstość występowania półpaśca u pacjentów z grupy terapeutycznej B + M + P, którzy nie otrzymali leków przeciwwirusowych wynosiła 17%, a 3% pacjentów profilaktycznie przyjmujących takie leki.

Chłoniak z komórek płaszcza: Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 137 z 240 pacjentów (57%) w ramieniu BR-CAP. Częstość półpaśca w ramieniu BR-CAP wyniosła 10,7% u pacjentów niestosujących profilaktyki przeciwwirusowej i 3,6% u pacjentów, którzy stosowali profilaktykę przeciwwirusową.

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) i zakażenie

Zakażenie HBV ze skutkiem śmiertelnym stwierdzono u 0,8% (n = 2) pacjentów w grupie nie otrzymującej bortezomibu (R-CHOP) oraz u 0,4% (n = 1) pacjentów otrzymujących bortezomib (BR-CAP).

Wznowienie leczenia u pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego

W badaniu, w którym 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego leczono ponownie bortezomibem, najczęstszymi działaniami niepożądanymi wszystkich stopni, stwierdzonymi u co najmniej 25% badanych, były: małopłytkowość (55%), neuropatia (40%), niedokrwistość (37%), biegunka (35%) i zaparcia (28%). Neuropatię obwodową wszystkich stopni i stopnia ≥ 3. obserwowano, odpowiednio, u 40% i 8,5%.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

U pacjentów, przedawkowanie z zastosowaniem dawki ponad dwukrotnie większej niż zalecana wiązało się z nagłym wystąpieniem objawowego niedociśnienia i małopłytkowości oraz zgonem.

Nie jest znane żadne specyficzne antidotum na przedawkowanie bortezomibu. W przypadku przedawkowania należy uważnie monitorować czynności życiowe u pacjentów oraz należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w celu utrzymania ciśnienia tętniczego krwi [podaż płynów, leków presyjnych i (lub) leków o działaniu inotropowym] oraz utrzymania prawidłowej temperatury ciała (patrz punkty 4.2 i 4.4).

5. Właściwości farmakologiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XG01.

Mechanizm działania

Bortezomib jest inhibitorem proteasomu. Został specjalnie zaprojektowany tak, by hamować podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym kompleksem białkowym degradującym białka „wyznaczone” do degradacji przez ubikwitynę.

Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe, w tym poprzez zmianę białek regulatorowych, kontrolujących progresję cyklu komórkowego i aktywację czynnika jądrowego kappa B (NF-kB). Zahamowanie proteasomu powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę.

Bortezomib in vivo powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim.

Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego szpiczaka mnogiego

Przeprowadzono prospektywne, międzynarodowe, randomizowane (1:1), otwarte badanie kliniczne III fazy (MMY-3002 VISTA) z udziałem 682 pacjentów w celu określenia, czy podawanie pacjentom z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim bortezomibu (1,3 mg/m2 pc. podawanego dożylnie), w skojarzeniu z melfalanem (9 mg/m2 pc.) i prednizonem (60 mg/m2 pc.), prowadzi do poprawy wskaźnika „czas do progresji choroby” (TTP), w porównaniu z podawaniem melfalanu z prednizonem.

Stwierdzono znamienną statystycznie (HR = 0,695; p = 0,00043) przewagę w przeżywalności na korzyść grupy otrzymującej B+M+P. Mediana przeżywalności w grupie terapeutycznej B+M+P wynosiła 56,4 miesięcy w porównaniu z 43,1 dla grupy terapeutycznej M+P.

Pacjenci, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych

Przeprowadzono dwa randomizowane otwarte wieloośrodkowe badania III Fazy (IFM-2005-01, MMY-3010) w celu wykazania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bortezomibu w podwójnym i potrójnym skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, jako indukcja leczenia przed przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

W badaniu IFM-2005-01 stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie bortezomib w skojarzeniu z deksametazonem. W badaniu MMY-3010 stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem i talidomidem.

Skuteczność kliniczna w przypadkach nawracającego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność bortezomibu (podawanego dożylnie) były oceniane w 2 badaniach klinicznych, podczas których produkt stosowano w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała: w randomizowanym badaniu III fazy (APEX), porównującym bortezomib z deksametazonem oraz w badaniu II fazy z jednym ramieniem badawczym.

W badaniu klinicznym III fazy u wszystkich badanych pacjentów, jak również u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej 1 program terapii, leczenie za pomocą bortezomibu doprowadziło do znamiennego wydłużenia czasu do wystąpienia progresji, znamiennego przedłużenia przeżywalności i znamiennie większego odsetka odpowiedzi na leczenie w porównaniu do leczenia deksametazonem.

Skuteczność kliniczna bortezomib podawanego podskórnie u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim

Otwarte randomizowane badanie fazy III typu non-inferiority porównywało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania podawanego podskórnie i dożylnie bortezomibu. Badanie spełniło cel pierwszorzędowy w postaci braku przewagi dla odsetka odpowiedzi (CR+PR) po 4 cyklach monoterapii bortezomibem, podawanym zarówno podskórnie jak i dożylnie, który wyniósł 42% w obu grupach.

Bortezomib w terapii skojarzonej z pegylowaną liposomalną doksorubicyną (badanie DOXIL-MMY-3001)

Przeprowadzono otwarte, randomizowane wieloośrodkowe badanie fazy III z grupami równoległymi, porównujące bezpieczeństwo i skuteczność bortezomibu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną vs. bortezomibu w monoterapii. Analiza pośrednia wykazała redukcję ryzyka TTP o 45% u pacjentów leczonych skojarzeniem bortezomib i pegylowaną liposomalną doksorubicyną.

Bortezomib w terapii skojarzonej z deksametazonem

Przeprowadzono statystyczną analizę porównawczą (matched-pair analysis) w celu porównania wyników z nierandomizowanego ramienia badania bortezomibem w skojarzeniu z deksametazonem z wynikami uzyskanymi w ramionach z zastosowaniem bortezomibu w monoterapii. Analiza wykazała poprawę ORR, PFS, TTP dla bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu do monoterapii bortezomibem.

Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego chłoniaka z komórek płaszcza (MCL)

Otwarte randomizowane badanie fazy 3 LYM-3002 porównywało skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii bortezomibem, rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP) z terapią rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (R-CHOP) u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL.

Mediana całkowitego przeżycia wyniosła 90,7 miesięcy w grupie BR-CAP w porównaniu z 55,7 miesiącami w grupie R-CHOP (HR=0,66; p=0,001).

Pacjenci z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL)

Badanie otwarte, nierandomizowane I/II fazy przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności bortezomibu u pacjentów z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL). Nie stwierdzono żadnych nowych problemów związanych z bezpieczeństwem.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań bortezomibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze szpiczakiem mnogim i chłoniakiem z komórek płaszcza (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Jednoramienne badanie fazy II dotyczące aktywności, bezpieczeństwa i farmakokinetyki oceniało działanie dodania bortezomibu do wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii u dzieci i młodych dorosłych pacjentów z nowotworami limfoidalnymi. Raportowanych danych o skuteczności nie uznaje się za wiążące (patrz punkt 4.2).

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po jednorazowym dożylnym szybkim podaniu dawki 1,0 mg/m2 pc. lub 1,3 mg/m2 pc. (w bolusie) 11 pacjentom ze szpiczakiem mnogim, średnie po pierwszej dawce, maksymalne osoczowe stężenia bortezomibu wynosiły odpowiednio 57 i 112 ng/mL.

Po szybkim dożylnym lub podskórnym podaniu dawki 1,3 mg/m2 pc., całkowity wpływ na organizm po podaniu powtórnej dawki (AUClast) był równy dla podania podskórnego i dożylnego. Stężenie Cmax po podaniu SC (20,4 ng/mL) było mniejsze niż po podaniu IV (223 ng/mL).

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji (Vd) bortezomibu wynosiła od 1659 do 3294 L. Sugeruje to, że bortezomib ulega znaczącej dystrybucji do tkanek obwodowych. Stopień wiązania z białkami osocza krwi człowieka wynosił średnio 82,9%.

Metabolizm

Bortezomib jest pierwotnie metabolizowany metodą oksydacji przez enzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 i 1A2. Głównym szlakiem metabolicznym jest deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji do kilku metabolitów. Deboronowane metabolity bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S.

Eliminacja

Średni okres połowicznej eliminacji (t1/2) bortezomibu podawanego w dawkach wielokrotnych wynosił od 40 do 193 godzin. Bortezomib eliminowany jest szybciej po podaniu pierwszej dawki niż po zastosowaniu kolejnych dawek.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie powodowały zmian znormalizowanego do dawki AUC bortezomibu. Znormalizowane do dawki średnie wartości AUC zwiększyły się o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zalecana jest mniejsza dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Parametry farmakokinetyczne bortezomibu (znormalizowane względem dawki AUC i Cmax) były porównywalne dla wszystkich grup pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek.

Wiek

Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu ustalono podając 104 dzieciom i młodzieży (2-16 lat) z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką mieloblastyczną (AML) dwa razy w tygodniu dawki 1,3 mg/m2 pc. dożylnie w bolusie. Klirens bortezomibu skorygowany pod względem pc., u dzieci i młodzieży był podobny do stwierdzonego u dorosłych.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Bortezomib w przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (CHO) teście aberracji chromosomalnych, wykazał dodatnią aktywność klastogenną. Bortezomib nie działał genotoksycznie w przeprowadzonych in vitro testach mutagenności (test Ames) i in vivo w teście mikrojądrowym u myszy.

Badania dotyczące rozwoju działania toksycznego, przeprowadzone na szczurach i królikach, wykazały śmiertelne działanie na zarodek i płód po stosowaniu dawek toksycznych dla organizmu matki. Nie stwierdzono jednak bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód w dawkach mniejszych od dawek toksycznych dla matki.

W trwającym 6 miesięcy badaniu na szczurach zaobserwowano działanie powodujące zwyrodnienie zarówno jąder, jak i jajników. Dlatego też, prawdopodobnie bortezomib może potencjalnie wpływać na płodność mężczyzn i kobiet.

W trwających przez wiele cykli badaniach dotyczących ogólnej toksyczności, głównymi narządami docelowymi były: przewód pokarmowy, tkanki układu krwiotwórczego i limfatycznego, obwodową neuropatię oraz niewielkie zmiany w nerkach.

Przeprowadzone na małpach i psach badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego wykazały, że podawane dożylnie dawki przekraczające dwu-, trzykrotnie zalecaną dawkę kliniczną, wiązały się z przyspieszeniem akcji serca, zmniejszeniem kurczliwości, niedociśnieniem i zgonem.

6. Dane farmaceutyczne

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol (E 421)

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3. Okres ważności

Zamknięta fiolka

3 lata

Przygotowany roztwór

Wykazano, że przygotowany roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 8 godzin w temperaturze 25°C zarówno w fiolce, jak i w strzykawce.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast, chyba że otwarcia/odtworzenia/rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Jeśli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik.

Nie przechowywać w lodówce.

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka z bezbarwnego szkła (typu 1) o objętości 8 ml z szarym, wykonanym z gumy bromobutylowej korkiem z wieczkiem aluminiowym typu flip-off z białymi polipropylenowymi krążkami, zawierająca 3,5 mg bortezomibu.

Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę jednorazowego użytku.

6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Ogólne środki ostrożności

Bortezomib jest substancją cytotoksyczną. Dlatego należy zachować ostrożność podczas postępowania z nim i przygotowywania do użycia produktu leczniczego Bortezomib TZF. W celu zapewnienia ochrony skóry przed kontaktem z produktem leczniczym, należy stosować rękawiczki i odzież ochronną.

Należy ściśle przestrzegać zasad aseptyki podczas postępowania z produktem leczniczym Bortezomib TZF, ponieważ nie zawiera on substancji konserwujących.

Opisano przypadki zgonów po nieumyślnym podaniu bortezomibu dooponowo.

Produkt Bortezomib TZF o mocy 3,5 mg jest przeznaczony do podawania dożylnego lub podskórnego. Nie wolno podawać produktu Bortezomib TZF dooponowo.

Instrukcje dotyczące przygotowania roztworu

Produkt leczniczy Bortezomib TZF musi być przygotowany do użycia przez fachowy personel medyczny.

Wstrzyknięcie dożylne

Zawartość każdej 8 mL fiolki produktu Bortezomib TZF należy ostrożnie rozpuścić w 3,5 mL 9 mg/mL (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, używając odpowiedniej strzykawki, bez usuwania korka fiolki. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu każdy mL roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Otrzymany roztwór jest klarowny i bezbarwny, a jego końcowe pH wynosi od 4 do 7.

Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się precypitatu lub zmiany zabarwienia. W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się osadu, roztwór należy usunąć.

Wstrzyknięcie podskórne

Zawartość każdej 8 mL fiolki produktu Bortezomib TZF należy ostrożnie rozpuścić w 1,4 mL 9 mg/mL (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, używając odpowiedniej strzykawki, bez usuwania korka fiolki. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty.

Po rozpuszczeniu każdy mL roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Otrzymany roztwór jest klarowny i bezbarwny, a jego końcowe pH wynosi od 4 do 7.

Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się precypitatu lub zmiany zabarwienia. W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się osadu, roztwór należy usunąć.

Usuwanie produktu leczniczego

Produkt Bortezomib TZF jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne „Polfa” Spółka Akcyjna
ul. A. Fleminga 2
03-176 Warszawa
Polska