Docetaxel-Ebewe, Koncentrat

Ulotka: Docetaxel-Ebewe, Koncentrat

1. Nazwa produktu leczniczego

Docetaxel-Ebewe, 10 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

2. Skład jakościowy i ilościowy

Jeden ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 10 mg docetakselu.

Jedna fiolka 2 ml zawiera 20 mg docetakselu bezwodnego (10 mg/ml).
Jedna fiolka 8 ml zawiera 80 mg docetakselu bezwodnego (10 mg/ml).
Jedna fiolka 16 ml zawiera 160 mg docetakselu bezwodnego (10 mg/ml).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każdy ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 256 mg etanolu, co odpowiada 26% w/w.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Roztwór przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego; pH 3,0 – 4,5, niezawierający stałych cząstek.

4.1. Wskazania do stosowania

Rak piersi

Docetaxel-Ebewe w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem jest wskazany w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z:

• operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych
• operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych.

Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dla leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1).

Docetaxel-Ebewe w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków cytotoksycznych w tym wskazaniu.

Docetaxel-Ebewe w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu wcześniej stosowanych leków cytotoksycznych. Wcześniejsze leczenie powinno zawierać antracyklinę lub lek alkilujący.

Docetaxel-Ebewe w połączeniu z trastuzumabem jest wskazany w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów.

Docetaxel-Ebewe w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu stosowanej wcześniej chemioterapii cytotoksycznej. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracyklinę.

Niedrobnokomórkowy rak płuc

Docetaxel-Ebewe jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii.

Docetaxel-Ebewe w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w tym wskazaniu.

Rak gruczołu krokowego

Docetaxel-Ebewe w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest w leczeniu pacjentów z hormonoopornym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami.

Gruczolakorak żołądka

Docetaxel-Ebewe w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów.

Rak głowy i szyi

Docetaxel-Ebewe w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6).

Dawkowanie

W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, jeśli nie ma przeciwwskazań, może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego glikokortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg dwa razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając na 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu (patrz punkt 4.4).

W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon i prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg na 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4).

W przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest doustny deksametazon w dawce 8 mg na 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4).

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF.

Docetaksel podaje się w postaci jednogodzinnej infuzji raz na trzy tygodnie.

Rak piersi

W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m² pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m² pc., co 3 tygodnie, przez 6 cyklów (schemat leczenia TAC) (patrz także „Dostosowanie dawki w trakcie leczenia”).

W leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami zalecana dawka docetakselu w monoterapii wynosi 100 mg/m² pc. W leczeniu pierwszego rzutu docetaksel w dawce 75 mg/m² pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m² pc.).

Zalecana dawka docetakselu w połączeniu z trastuzumabem wynosi 100 mg/m² pc. co trzy tygodnie, przy czym trastuzumab podawany jest co tydzień. W badaniu głównym pierwsza infuzja docetakselu była podawana następnego dnia po pierwszej dawce trastuzumabu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu infuzji trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu.

W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. co trzy tygodnie jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, po czym następuje 1 tydzień przerwy. Obliczenie dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny.

Niedrobnokomórkowy rak płuc

U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii, zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m² pc., a następnie natychmiast cisplatyna w dawce 75 mg/m² pc. przez 30-60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu wcześniej stosowanej chemioterapii produktami platyny zalecana dawka produktu Docetaxel-Ebewe w monoterapii wynosi 75 mg/m² pc.

Rak gruczołu krokowego

Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami

Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1).

Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami

Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizon lub prednizolon w dawce 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły.

Gruczolakorak żołądka

Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc., w godzinnej infuzji. Następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² pc. w infuzji trwającej od 1 do 3 godzin (oba leki podaje się wyłącznie w 1. dobie). Następnie przez 5 dni podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m² pc. w postaci ciągłej infuzji trwającej 24 godziny. Pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu infuzji cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co trzy tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację lekami przeciwwymiotnymi i muszą być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny. Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także „Dostosowanie dawki w trakcie leczenia”).

Rak głowy i szyi

Pacjentom należy podawać leki przeciwwymiotne, jako premedykację. Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie przed i po podaniu cisplatyny. Można profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 w ramieniu docetakselu otrzymywali profilaktycznie antybiotyki.

• Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323): W leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (SCCHN) zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. w infuzji trwającej 1 godzinę, a następnie przez 1 godzinę podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie przez pięć dni podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłej infuzji, w dawce 750 mg/m² pc. na dobę. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię.
• Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324): W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (guz nienadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. w infuzji trwającej 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie podaje się cisplatynę w dawce 100 mg/m² pc. w infuzji trwającej od 30 minut do 3 godzin. Następnie od 1. do 4. doby podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłej infuzji, w dawce 1000 mg/m² pc. na dobę. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię.

Modyfikacje dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktu Leczniczego.

Dostosowanie dawki w trakcie leczenia

Ogólne

Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofilów wynosi ≥1500 komórek/mm³. U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka neutropeniczna, z liczbą neutrofilów <500 komórek/mm³ przez okres dłuższy niż jeden tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m² pc. do 75 mg/m² pc. i (lub) z 75 mg/m² pc. do 60 mg/m² pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki do 60 mg/m² pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać.

Leczenie uzupełniające raka piersi

U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, dawkę docetakselu należy zmniejszyć do 60 mg/m² pc. we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których wystąpiło zapalenie jamy ustnej stopnia 3. lub 4., dawkę leku należy zmniejszyć do 60 mg/m² pc.

W skojarzeniu z cisplatyną

U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła <25 000 komórek/mm³ lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna, lub u pacjentów z ciężką toksycznością niehematologiczną, w kolejnych cyklach dawkę należy zmniejszyć do 65 mg/m² pc.

Dostosowanie dawki cisplatyny, patrz odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego.

W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną

• Modyfikacja dawki kapecytabiny – patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny.
• U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2. stopień toksyczności utrzymujący się w czasie następnego cyklu leczenia docetakselem i kapecytabiną, leczenie należy opóźnić do momentu powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować pełną dawką początkową.
• U pacjentów, u których podczas któregokolwiek cyklu leczenia ponownie wystąpił 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności, leczenie należy opóźnić do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m² pc.
• W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, podawanie docetakselu należy przerwać.

Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu.

Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem

Jeśli mimo podawania G-CSF wystąpi neutropenia z gorączką, przedłużająca się neutropenia albo zakażenie z neutropenią, dawkę docetakselu należy zmniejszyć z 75 do 60 mg/m² pc. Jeśli wystąpią kolejne epizody neutropenii z powikłaniami, dawkę docetakselu należy ponownie zmniejszyć z 60 do 45 mg/m² pc. W razie stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, dawkę docetakselu należy zmniejszyć z 75 do 60 mg/m² pc. W następnych cyklach pacjentom nie należy podawać docetakselu do czasu osiągnięcia liczby neutrofilów >1500 komórek/mm³, a płytek >100 000 komórek/mm³. Leczenie należy zakończyć w razie utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy. (Patrz punkt 4.4).

Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów otrzymujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU):

Objawy toksyczności	Dostosowanie dawki
Biegunka 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Biegunka 4. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu i 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać terapię.
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach. Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia	Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.

Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego.

W głównych badaniach klinicznych w terapii SCCHN u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym długo utrzymującą się neutropenią z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem) zalecano stosowanie G-CSF we wszystkich kolejnych cyklach w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6. – 15.).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m² pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których zwiększyła się aktywność aminotransferaz (AlAT i (lub) AspAT) w surowicy powyżej 1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i aktywność fosfatazy zasadowej w surowicy powyżej 2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy >GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) powyżej 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej >6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i docetakselu nie należy stosować, jeśli nie jest to ściśle wskazane.

W głównym badaniu klinicznym dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT >1,5 x GGN z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej >2,5 x GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny >GGN stanowiło kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów, a docetakselu nie należy podawać, chyba że jest to ściśle wskazane. Nie ma danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności docetakselu w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca do poniżej 18 lat.

Stosowanie docetakselu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III.

Osoby w podeszłym wieku

Analiza populacyjnych danych farmakokinetycznych wskazuje, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku.

U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny).

Sposób podawania

Instrukcja przygotowania i podania produktu, patrz punkt 6.6.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Docetakselu nie wolno stosować u pacjentów z liczbą neutrofilów <1500 komórek/mm³, oznaczoną przed rozpoczęciem podawania leku.

Docetakselu nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ nie ma danych dotyczących tej grupy pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku raka piersi i niedrobnokomórkowego raka płuc premedykacja składająca się z glikokortykosteroidów (jeśli nie są przeciwwskazane) np. deksametazonu w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg 2 razy na dobę) podawanego doustnie przez 3 dni, zaczynając od 1. dnia poprzedzającego podanie docetakselu, może zmniejszyć częstość i nasilenie zatrzymania płynów w organizmie oraz nasilenie reakcji nadwrażliwości. W przypadku raka gruczołu krokowego premedykację stanowi doustne podanie 8 mg deksametazonu na 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.2).

Układ krwiotwórczy

Neutropenia jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym docetakselu. Najmniejsza liczba neutrofilów występowała po średnio (mediana) 7 dniach od rozpoczęcia leczenia, ale okres ten może być krótszy u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych chemioterapią. Podczas leczenia docetakselem zaleca się częste wykonywanie badania morfologii krwi. Nie należy stosować kolejnego cyklu leczenia docetakselem, dopóki liczba neutrofilów nie osiągnie wartości ≥1500 komórek/mm³ (patrz punkt 4.2).

W przypadku ciężkiej neutropenii (<500 komórek/mm³ przez siedem dni lub dłużej) podczas leczenia docetakselem zalecane jest zmniejszenie dawki leku w kolejnych cyklach leczenia lub rozpoczęcie odpowiedniego leczenia objawowego (patrz punkt 4.2).

Gorączka neutropeniczna i zakażenie z neutropenią występowały rzadziej u pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (TCF), jeśli otrzymywali oni zapobiegawczo G-CSF. Pacjenci leczeni TCF powinni otrzymywać profilaktycznie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii z powikłaniami (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią). Pacjenci otrzymujący schemat leczenia TCF powinni być ściśle monitorowani (patrz punkty 4.2 i 4.8).

U pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC) częstość gorączki neutropenicznej i (lub) zakażenia z neutropenią była mniejsza, gdy pacjenci otrzymywali pierwotną profilaktykę G-CSF. Zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF należy rozważyć u pacjentów z rakiem piersi, którzy otrzymują leczenie uzupełniające schematem TAC, w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii z powikłaniami (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią). Stan pacjentów otrzymujących TAC należy ściśle monitorować (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Reakcje żołądkowo-jelitowe

Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z neutropenią, zwłaszcza z ryzykiem powikłań żołądkowo-jelitowych. Wprawdzie większość przypadków notowano w pierwszym lub drugim cyklu leczenia zawierającego docetaksel, ale zapalenie jelit może wystąpić w dowolnym czasie i może prowadzić do zgonu nawet w pierwszym dniu zapalenia. Należy uważnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują wczesne objawy ciężkiego działania toksycznego na przewód pokarmowy (patrz punkty 4.2, 4.4 „Układ krwiotwórczy” i 4.8).

Reakcje nadwrażliwości

Należy starannie obserwować, czy u pacjenta nie występują reakcje nadwrażliwości, zwłaszcza w trakcie pierwszej lub drugiej infuzji dożylnej. Reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić w ciągu kilku minut po rozpoczęciu infuzji docetakselu. Z tego powodu lek można podawać wyłącznie wtedy, gdy dysponuje się odpowiednim wyposażeniem zapewniającym możliwość leczenia niedociśnienia tętniczego lub skurczu oskrzeli. Jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości o niewielkim nasileniu, takie jak zaczerwienienie lub miejscowe odczyny skórne, nie jest konieczne przerwanie leczenia docetakselem. W przypadku wystąpienia ciężkich objawów, takich jak ciężkie niedociśnienie tętnicze, skurcz oskrzeli lub uogólniona wysypka lub rumień, należy natychmiast przerwać podawanie docetakselu i zastosować odpowiednie leczenie. Pacjentom, u których wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości, nie należy ponownie podawać docetakselu.

Pacjenci, którzy doświadczyli w przeszłości reakcji nadwrażliwości na paklitaksel, mogą być narażeni na ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na docetaksel, w tym na bardziej nasilone reakcje nadwrażliwości. Pacjenci ci powinni być ściśle monitorowani podczas rozpoczynania leczenia docetakselem.

Reakcje skórne

Obserwowano występowanie miejscowego rumienia kończyn (dłoni i podeszew stóp) z obrzękiem i następującym po nim złuszczaniem skóry. Stwierdzano ciężkie reakcje w postaci wykwitów, a następnie złuszczania się skóry, które prowadziły do przerwania lub zaprzestania leczenia docetakselem (patrz punkt 4.2).

W trakcie leczenia docetakselem zgłaszano przypadki ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCARs), w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznej nekrolizy naskórka (TEN) oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP). Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych poważnych reakcji skórnych i starannie obserwować. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących występowanie tych reakcji, należy rozważyć przerwanie leczenia docetakselem.

Zatrzymanie płynów

Należy dokładnie monitorować pacjentów, u których występuje ciężkie zatrzymanie płynów, takie jak wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy i wodobrzusze.

Zaburzenia oddechowe

Zgłaszano zespół ostrej niewydolności oddechowej, śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc, śródmiąższową chorobę płuc, zwłóknienie płuc i niewydolność oddechową. Mogą one prowadzić do zgonu. U pacjentów poddawanych jednocześnie radioterapii opisywano przypadki popromiennego zapalenia płuc.

Jeśli wystąpią nowe objawy płucne lub istniejące objawy nasilą się, pacjentów należy ściśle kontrolować, szybko zbadać i odpowiednio leczyć. Zaleca się przerwanie podawania docetakselu do czasu ustalenia rozpoznania. Wczesne zastosowanie metod podtrzymujących może wspomóc złagodzenie przebiegu choroby. Należy uważnie ocenić korzyści ze wznowienia leczenia docetakselem.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów leczonych docetakselem w monoterapii w dawce 100 mg/m² pc., u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i (lub) AspAT) powyżej 1,5 x GGN jednocześnie ze zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej powyżej 2,5 x GGN, zwiększa się ryzyko ciężkich reakcji niepożądanych, takich jak zagrażająca życiu posocznica, zagrażające życiu krwawienie z przewodu pokarmowego, gorączka neutropeniczna, zakażenia, trombocytopenia, zapalenie jamy ustnej i osłabienie. Dlatego u pacjentów, u których występuje zwiększenie wartości wyników testów czynności wątroby, zalecana dawka produktu Docetaxel-Ebewe wynosi 75 mg/m² pc., a parametry czynności wątroby należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia docetakselem oraz przed rozpoczęciem każdego kolejnego cyklu leczenia (patrz punkt 4.2).

U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy powyżej GGN i (lub) aktywnością AlAT i AspAT >3,5 x GGN oraz zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej >6 x GGN nie zaleca się zmniejszania dawki leku, a docetakselu nie należy stosować, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie ma danych dotyczących stosowania produktu docetakselu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Układ nerwowy

W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń obwodowego układu nerwowego konieczne jest zmniejszenie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).

Kardiotoksyczność

U pacjentów otrzymujących docetaksel w połączeniu z trastuzumabem, szczególnie po zastosowaniu chemioterapii zawierającej antracyklinę (doksorubicyna lub epirubicyna), obserwowano niewydolność serca. Może ona mieć umiarkowany lub ciężki przebieg i notowane związane z nią przypadki zgonu (patrz punkt 4.8).

Pacjentów będących kandydatami do leczenia skojarzonego docetakselem z trastuzumabem należy poddać podstawowej ocenie kardiologicznej. U pacjentów leczonych takim schematem należy oceniać w trakcie leczenia czynność serca (np. co trzy miesiące) tak, aby wykryć ewentualnie rozwijające się zaburzenia czynności serca. Więcej szczegółów, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu.

U pacjentów otrzymujących docetaksel w skojarzeniu ze schematami leczenia obejmującymi doksorubicynę, 5-fluorouracyl i (lub) cyklofosfamid zgłaszano występowanie komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu komorowego (niekiedy zakończonego zgonem), patrz punkt 4.8. Zaleca się ocenę czynności serca przed rozpoczęciem leczenia.

Zaburzenia oka

U pacjentów leczonych docetakselem opisywano obrzęk plamki żółtej (CMO). Pacjentów, u których wystąpią zaburzenia widzenia, należy szybko poddać pełnemu badaniu okulistycznemu. W razie rozpoznania CMO podawanie docetakselu należy przerwać i zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8).

Wtórne nowotwory złośliwe

Zgłaszano przypadki wystąpienia wtórnych nowotworów złośliwych, gdy docetaksel podawano w skojarzeniu z terapiami przeciwnowotworowymi, o których wiadomo, że są związane z wystąpieniem wtórnych nowotworów złośliwych. Wtórne nowotwory złośliwe (w tym ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny i chłoniak nieziarniczy) mogą wystąpić kilka miesięcy lub lat po terapii z wykorzystaniem docetakselu. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia wtórnych nowotworów złośliwych (patrz punkt 4.8).

Zespół rozpadu guza

Zgłaszano występowanie zespołu rozpadu guza podczas stosowania docetakselu, po pierwszym lub drugim cyklu leczenia (patrz punkt 4.8). Pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (np. z zaburzeniami czynności nerek, hiperurykemią, guzem o znacznej masie, szybką progresją) należy uważnie obserwować. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się skorygowanie odwodnienia i leczenie wysokiego stężenia kwasu moczowego.

Inne

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 2 miesiące po zakończeniu leczenia docetakselem. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 4 miesiące po zakończeniu leczenia docetakselem (patrz punkt 4.6).

Należy unikać jednoczesnego stosowania docetakselu i silnych inhibitorów CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, indynawir, nafazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna i worykonazol), patrz punkt 4.5.

Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące stosowania w leczeniu uzupełniającym raka piersi

Powikłana neutropenia

U pacjentów, u których wystąpiła powikłana neutropenia (przedłużająca się neutropenia, gorączka neutropeniczna lub zakażenie) należy rozważyć podanie G-CSF i zmniejszenie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).

Reakcje żołądkowo-jelitowe

Wczesne objawy, takie jak ból brzucha i tkliwość, gorączka, biegunka z neutropenią lub bez neutropenii, mogą być wczesnymi objawami ciężkiej toksyczności żołądkowo-jelitowej. Dlatego należy je monitorować i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Zastoinowa niewydolność serca

Pacjentów należy monitorować w zakresie objawów zastoinowej niewydolności serca podczas leczenia i w okresie obserwacji po leczeniu. Wykazano, że u leczonych TAC pacjentów z rakiem piersi i zajęciem węzłów chłonnych ryzyko zastoinowej niewydolności serca jest większe w pierwszym roku po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Pacjenci z liczbą zajętych węzłów 4 lub powyżej

Ponieważ korzyść obserwowana u pacjentów z liczbą zajętych węzłów 4 lub powyżej nie była znacząca statystycznie w odniesieniu do okresu przeżycia bez objawów choroby (DFS) i całkowitego przeżycia (OS), dodatni współczynnik korzyści do ryzyka u pacjentów z liczbą zajętych węzłów 4 lub powyżej, leczonych schematem TAC, nie został w pełni wykazany w analizie końcowej (patrz punkt 5.1).

Osoby w podeszłym wieku

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w leczeniu uzupełniającym raka piersi

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania docetakselu w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem u pacjentów w wieku >70 lat.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w opornym na kastrację raku gruczołu krokowego

W badaniu nad leczeniem raka gruczołu krokowego (TAX 327), wśród 333 pacjentów otrzymujących docetaksel co trzy tygodnie 209 pacjentów było w wieku 65 lat lub powyżej i 68 pacjentów w wieku powyżej 75 lat. U pacjentów leczonych docetakselem co trzy tygodnie przypadki zmian w obrębie paznokci występowały z częstością o ≥10% większą u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej niż u pacjentów młodszych. Przypadki gorączki, biegunki, jadłowstrętu i obrzęków obwodowych występowały z częstością o ≥10% większą u pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w gruczolakoraku żołądka

Spośród 300 pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem z powodu raka żołądka (w tym 221 pacjentów w części badania należącej do III fazy oraz 79 pacjentów w części badania należącej do II fazy) 74 pacjentów miało 65 lat lub więcej, a 4 pacjentów 75 lat lub więcej. Częstość ciężkich zdarzeń niepożądanych była większa wśród osób w podeszłym wieku w porównaniu z osobami młodszymi. Następujące zdarzenia niepożądane (wszystkich stopni) występowały o co najmniej10% częściej u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych w porównaniu z młodszymi pacjentami: letarg, zapalenie jamy ustnej, neutropenia z zakażeniem. Należy ściśle monitorować stan osób w podeszłym wieku, leczonych schematem TCF.

Substancje pomocnicze

Docetaxel-Ebewe zawiera etanol. Ten produkt leczniczy zawiera 265 mg alkoholu (etanolu) w każdym ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, co odpowiada 26% w/w. Ilość alkoholu w 1 ml tego leku jest równoważna 7 ml piwa lub 3 ml wina.

Dawka 1000 mg/m² tego produktu leczniczego podana dorosłemu o masie ciała 70 kg spowoduje narażenie na etanol wynoszące około 7q mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi (BAC) o około 11,8 mg/100 ml.

Dla porównania, u osoby dorosłej, pijącej kieliszek wina lub 500 ml piwa, stężenie alkoholu we krwi wyniesie prawdopodobnie około 50 mg/100 ml.

Jednoczesne podawanie z lekami zawierającymi, np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, w szczególności u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej lub z niedojrzałością metaboliczną.

Alkohol może wywierać niekorzystny wpływ na osoby z chorobą alkoholową.

Zawartość alkoholu należy wziąć pod uwagę w przypadku kobiet w ciąży i karmiących piersią, a także dzieci i osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci ze schorzeniami wątroby i padaczką. Należy zwrócić uwagę na możliwy wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ilość alkoholu obecna w produkcie leczniczym może wpływać na działanie innych produktów leczniczych.

Z badań in vitro wynika, że metabolizm docetakselu może być zmieniony przez jednoczesne podawanie leków, które indukują, hamują lub są metabolizowane przy udziale izoenzymu 3A cytochromu P450 (i w ten sposób mogą hamować kompetycyjnie aktywność enzymu), takich jak cyklosporyna, ketokonazol i erytromycyna. Dlatego podczas stosowania docetakselu równocześnie z tymi produktami leczniczymi należy zachować szczególną ostrożność z uwagi na możliwość wystąpienia istotnych interakcji.

Podczas jednoczesnego stosowania docetakselu i inhibitorów izoenzymu CYP3A4 może zwiększyć się częstość działań niepożądanych docetakselu na skutek osłabionego metabolizmu. Jeśli jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, indynawir, nafazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna i worykonazol) jest konieczne, należy zapewnić ścisłą kontrolę kliniczną i, jeśli to wskazane, dostosować dawkę docetakselu (patrz punkt 4.4). W badaniu farmakokinetyki przeprowadzonym u 7 pacjentów jednoczesne podawanie docetakselu i silnego inhibitora CYP3A4 (ketokonazol) prowadziło do znaczącego zmniejszenia (o 49%) klirensu docetakselu.

Farmakokinetykę docetakselu w obecności prednizonu badano u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. Docetaksel jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4, a prednizon jest znanym induktorem jego aktywności. Nie obserwowano statystycznie znamiennego wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu.

Docetaksel wiąże się silnie z białkami (>95%). Nie przeprowadzono udokumentowanych badań dotyczących interakcji docetakselu z innymi lekami w warunkach in vivo. Z badań in vitro wynika, że interakcje z substancjami silnie wiążącymi się z białkami, takimi jak erytromycyna, difenhydramina, propranolol, propafenon, fenytoina, salicylany, sulfametoksazol oraz walproinian sodu nie wpływają na stopień wiązania docetakselu z białkami. Także deksametazon nie wpływa na wiązanie docetakselu z białkami. Docetaksel nie wpływa na stopień wiązania digitoksyny.

Jednoczesne stosowanie docetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie wpływa na farmakokinetykę tych leków. Z ograniczonych danych z pojedynczego niekontrolowanego badania wynika możliwość występowania interakcji między docetakselem i karboplatyną. Klirens karboplatyny po równoczesnym podawaniu z docetakselem był około 50% większy w porównaniu z wartościami opisanymi dla karboplatyny podawanej w monoterapii.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym/ Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym oraz mężczyznom, otrzymującym docetaksel należy zalecić unikanie zajścia w ciążę i płodzenia dzieci oraz zalecić natychmiastowe poinformowanie lekarza prowadzącego leczenie w przypadku wystąpienia takiej sytuacji.

Ze względu na ryzyko genotoksyczności docetakselu (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 2 miesiące po zakończeniu leczenia docetakselem. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 4 miesiące po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Nie ma danych dotyczących stosowania docetakselu u kobiet w ciąży. Stwierdzono, że u królików i szczurów docetaksel działa toksycznie na zarodki i płody oraz zmniejsza płodność szczurów. Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, docetaksel stosowany u kobiet w ciąży może spowodować uszkodzenie płodu. Dlatego docetakselu nie wolno stosować w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Docetaksel jest substancją lipofilną, lecz nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych u dziecka należy przerwać karmienie piersią w czasie leczenia docetakselem.

Płodność

Badania na zwierzętach wykazały, że docetaksel może zmieniać płodność mężczyzn (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyźni leczeni docetakselem przed rozpoczęciem leczenia muszą uzyskać poradę dotyczącą możliwości przechowywania nasienia.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ilość alkoholu zawarta w tym produkcie leczniczym oraz działania niepożądane docetakselu mogą pogarszać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dlatego pacjenta należy ostrzec przed takim zagrożeniem i zalecić, aby w razie wystąpienia takich działań niepożądanych w trakcie leczenia nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania we wszystkich wskazaniach

Reakcje niepożądane uznane za prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z podawaniem docetakselu zaobserwowane zostały u:

• 1312 i 121 pacjentów