Suvezen, Tabletki powlekane (10 mg + 10 mg)

Ulotka: Suvezen, Tabletki powlekane (10 mg + 10 mg)

1. Nazwa produktu leczniczego

Suvezen, (10 mg + 10 mg), tabletki powlekane
Suvezen, (20 mg + 10 mg), tabletki powlekane
Suvezen, (40 mg + 10 mg), tabletki powlekane

2. Skład jakościowy i ilościowy

Suvezen 10 mg + 10 mg: Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg rozuwastatyny (w postaci soli wapniowej rozuwastatyny) oraz 10 mg ezetymibu.

Suvezen 20 mg + 10 mg: Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg rozuwastatyny (w postaci soli wapniowej rozuwastatyny) oraz 10 mg ezetymibu.

Suvezen 40 mg + 10 mg: Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg rozuwastatyny (w postaci soli wapniowej rozuwastatyny) oraz 10 mg ezetymibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Suvezen 10 mg + 10 mg: Każda tabletka powlekana zawiera 111,2 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).
Suvezen 20 mg + 10 mg: Każda tabletka powlekana zawiera 168,6 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).
Suvezen 40 mg + 10 mg: Każda tabletka powlekana zawiera 286,0 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana (tabletka)

Suvezen 10 mg + 10 mg: białe do białawych podłużne tabletki powlekane.
Suvezen 20 mg + 10 mg: żółte do jasnożółtych podłużne tabletki powlekane.
Suvezen 40 mg + 10 mg: różowe podłużne tabletki powlekane.

4.1. Wskazania do stosowania

Pierwotna hipercholesterolemia / Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (HoFH)

Suvezen jest wskazany jako leczenie zastępcze, wspomagające dietę u dorosłych pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną oraz nierodzinną) lub homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, u których uzyskano odpowiednią kontrolę za pomocą terapii skojarzonej opartej o ezetymib oraz rozuwastatynę podawanych jednocześnie w tych samych dawkach, jak w preparacie złożonym, ale w postaci oddzielnych produktów leczniczych.

Profilaktyka incydentów sercowo-naczyniowych

Suvezen jest wskazany jako leczenie zastępcze u dorosłych pacjentów, u których uzyskano odpowiednią kontrolę za pomocą terapii skojarzonej opartej o ezetymib oraz rozuwastatynę podawanych jednocześnie w tych samych dawkach, jak w preparacie złożonym, ale w postaci oddzielnych produktów leczniczych, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca oraz ostrym zespołem wieńcowym (OZW) w wywiadzie.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi. Powinien ją kontynuować w czasie leczenia produktem Suvezen.

Suvezen nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Rozpoczęcie leczenia lub w razie konieczności dostosowanie dawki powinno się odbywać przez podanie tych substancji czynnych w oddzielnych lekach. Dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek możliwe jest zastosowanie produktu złożonego o określonej mocy.

Pacjent powinien stosować moc odpowiadającą jego wcześniejszemu leczeniu.

Zalecana dawka to jedna tabletka produktu Suvezen raz na dobę.

Jednoczesne stosowanie z produktami wiążącymi kwasy żółciowe

Suvezen należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 4 godziny po przyjęciu leku wiążącego kwasy żółciowe.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Suvezen u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne dane są opisane w punktach 4.8, 5.1, 5.2, jednakże na ich podstawie nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku powyżej 70 lat zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Zastosowanie produktu złożonego nie jest odpowiednie do rozpoczęcia leczenia. Rozpoczęcie leczenia lub w razie konieczności dostosowanie dawki powinno się odbywać przez podanie substancji czynnych oddzielnie. Dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek możliwe jest zastosowanie produktu złożonego o określonej mocy.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5 do 6 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowanie dawki. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg Child-Pugh) nie zaleca się stosowania produktu Suvezen (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Suvezen jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Dawka produktu leczniczego Suvezen (40 mg + 10 mg) jest przeciwwskazana u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie produktu leczniczego Suvezen u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest przeciwwskazane niezależnie od dawki (patrz punkty 4.3 oraz 5.2).

Rasa

Zaobserwowano zwiększoną ekspozycję układową na rozuwastatynę u pacjentów pochodzących z Azji (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Zalecana dawka początkowa rozuwastatyny u pacjentów pochodzących z Azji wynosi 5 mg. Zastosowanie produktu złożonego nie jest odpowiednie do rozpoczęcia leczenia. Do rozpoczęcia leczenia lub modyfikacji dawki powinny być stosowane produkty jednoskładnikowe. Tabletki powlekane Suvezen 40 mg + 10 mg są przeciwwskazne w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.3 oraz 5.2).

Polimorfizmy genetyczne

Znane są szczególne typy polimorfizmów genetycznych, które prowadzą do zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których stwierdzono występowanie szczególnego rodzaju polimorfizmu, zalecane jest stosowanie mniejszej dawki dobowej produktu leczniczego Suvezen.

Dawkowanie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii

U pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Zastosowanie produktu złożonego nie jest odpowiednie do rozpoczęcia leczenia. Do rozpoczęcia leczenia lub modyfikacji dawki powinny być stosowane produkty jednoskładnikowe. Tabletki powlekane Suvezen 40 mg + 10 mg są przeciwwskazane u niektórych z tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

Leczenie skojarzone

Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 oraz BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy produkt leczniczy Suvezen jest stosowany jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które, w wyniku interakcji z białkami transportującymi, mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy w tym połączenia rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem, i (lub) typranawirem; patrz punkty 4.4 oraz 4.5). Jeśli to możliwe, należy rozważyć leczenie alternatywne oraz w razie konieczności rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia produktem Suvezen. W sytuacjach, gdy jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych z produktem Suvezen jest nieuniknione, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko leczenia skojarzonego oraz dostosowanie dawki rozuwastatyny (patrz punkt 4.5).

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Suvezen można przyjmować o dowolnej porze dnia, z jedzeniem lub bez.

4.3. Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na ezetymib, rozuwastatynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciąża i karmienie piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).
• Czynna choroba wątroby lub niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi oraz każdy wzrost aktywności aminotransferaz w surowicy przekraczający 3-krotnie górną granicę normy (GGN) (patrz punkt 4.4).
• Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.4).
• Pacjenci z miopatią (patrz punkt 4.4).
• Pacjenci jednocześnie leczeni cyklosporyną (patrz punkt 4.5).

Dawka 40 mg + 10 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Czynniki te obejmują:

• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min).
• Niedoczynność tarczycy.
• Występowanie genetycznie uwarunkowanych chorób mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny.
• Wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów.
• Nadużywanie alkoholu.
• Sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia produktu w osoczu.
• Pochodzenie azjatyckie.
• Jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów.

(patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.2).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Podczas stosowania ezetymibu w okresie po wprowadzeniu do obrotu, zgłaszano przypadki wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza przyjmowała jednocześnie statyny i ezetymib. Jednakże bardzo rzadko zgłaszano występowanie rabdomiolizy podczas monoterapii ezetymibem oraz w przypadku skojarzenia ezetymibu z innymi produktami leczniczymi, zwiększającymi ryzyko rabdomiolizy.

U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, w szczególności dawkami większymi niż 20 mg obserwowano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. ból mięśni, miopatię oraz rzadko rabdomiolizę. Bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy opisywano po zastosowaniu ezetymibu w skojarzeniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Podczas ich jednoczesnego stosowania należy zachować ostrożność, ponieważ nie można wykluczyć wystąpienia interakcji farmakodynamicznych (patrz punkt 4.5). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania rabdomiolizy związanej z przyjmowaniem rozuwastatyny po wprowadzeniu do obrotu jest wyższa przy dawce 40 mg.

Jeśli istnieje podejrzenie miopatii na podstawie objawów ze strony mięśni lub miopatia zostanie potwierdzona stężeniem fosfokinazy kreatynowej (CPK) >10-krotności GGN, należy niezwłocznie zaprzestać stosowania produktu leczniczego Suvezen i innych produktów leczniczych równocześnie przyjmowanych przez pacjenta. Wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie produktem leczniczym Suvezen powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii i o konieczności natychmiastowego zgłoszenia każdego niewyjaśnionego bólu mięśni, ich tkliwości lub osłabienia (patrz punkt 4.8).

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym lub w obecności innej ewentualnie możliwej przyczyny zwiększenia aktywności CK, gdyż może to prowadzić do nieprawidłowej interpretacji wyniku.

Jeśli przed rozpoczęciem leczenia aktywność CK była znacznie zwiększona (>5xGGN), badania potwierdzające należy przeprowadzić w ciągu 5-7 dni. Jeśli w powtórzonym badaniu kontrolnym CK >5xGGN, nie należy rozpoczynać leczenia.

Przed rozpoczęciem leczenia

Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Czynniki te obejmują:

• zaburzenia czynności nerek,
• niedoczynność tarczycy,
• genetycznie uwarunkowane choroby mięśni występujące u pacjenta lub członków jego rodziny,
• wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leków z grupy fibratów
• nadużywanie alkoholu,
• wiek powyżej 70 lat
• sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia produktu w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 oraz 5.2),
• jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów.

W tej grupie pacjentów należy rozważyć ryzyko i możliwe korzyści leczenia, dlatego zalecane jest monitorowanie kliniczne. Jeśli aktywność CK jest znacznie zwiększona przed rozpoczęciem leczenia (>5xGGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

Podczas leczenia

Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania niewyjaśnionego bólu mięśni, osłabienia lub kurczy, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. W tej grupie pacjentów należy wykonać badanie aktywności CK. Leczenie należy przerwać jeśli aktywność CK jest znacznie podwyższona (>5xGGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli aktywność CK </=5x GGN). Po ustąpieniu objawów klinicznych i zmniejszeniu aktywności kinazy kreatynowej do wartości prawidłowych można rozważyć ponowne zastosowanie rozuwastatyny lub alternatywnego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce, ściśle monitorując pacjenta. Jeśli u pacjenta nie występują objawy kliniczne, rutynowa kontrola aktywności CK nie jest uzasadniona. W czasie lub po leczeniu statynami, w tym rozuwastatyną odnotowano bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM, ang. immune-mediated necrotising myopathy). IMNM klinicznie charakteryzuje osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy krwi, która utrzymuje się pomimo przerwania leczenia statyną.

W badaniach klinicznych brak było dowodów na zwiększony wpływ na mięśnie szkieletowe w małej grupie pacjentów otrzymujących rozuwastatynę i leczenie skojarzone. Jednakże, u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA razem z pochodnymi kwasu fibrynowego w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, azolami przeciwgrzybiczymi, inhibitorami proteazy oraz antybiotykami makrolidowymi, zaobserwowano wzrost częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii podczas jednoczesnego stosowania z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Dlatego nie jest zalecane połączenie rozuwastatyny oraz gemfibrozylu. Korzyści wynikające z dalszych zmian stężenia lipidów, w wyniku jednoczesnego zastosowania rozuwastatyny z fibratami lub niacyną, należy starannie rozważyć w stosunku do ryzyka związanego ze stosowaniem tych skojarzeń. Dawka 40 mg rozuwastatyny jest przeciwwskazana podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy fibratów (patrz punkty 4.5 oraz 4.8).

Suvezen nie powinien być stosowany u jakiegokolwiek pacjenta z ostrym, ciężkim stanem sugerującym miopatię lub predysponującym do rozwoju wtórnej niewydolności nerek w następstwie rabdomiolizy (np. sepsa, niedociśnienie, rozległy zabieg, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, wewnątrzwydzielnicze i elektrolitowe; lub niekontrolowane drgawki).

Enzymy wątrobowe

W kontrolowanych badaniach, w których pacjentom podawano jednocześnie ezetymib i statynę, obserwowano nieprzerwane zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3 razy powyżej górnej granicy normy [GGN]). W przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu i rozuwastatyny, należy przeprowadzać testy czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz gdy istnieją wskazania kliniczne (patrz punkt 4.8).

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozuwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu i (lub), u których w przeszłości występowały choroby wątroby. Zaleca się wykonanie badań czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz 3 miesiące po jego rozpoczęciu. Rozuwastatynę należy odstawić lub zmniejszyć dawkę, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy krwi jest wyższa niż 3-krotność wartości górnej granicy normy. Po wprowadzeniu do obrotu częstość występowania skutków ciężkich działań niepożądanych na wątrobę (głównie zwiększonej aktywności aminotransferaz wątrobowych) jest wyższa dla dawki 40 mg.

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią wywołaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym, choroba podstawowa powinna być leczona przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną.

Niewydolność wątroby

Nie zaleca się stosowania produktu Suvezen u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, w związku z nieznanym wpływem zwiększonej ekspozycji na ezetymib (patrz punkt 5.2).

Wpływ na nerki

U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny, zwłaszcza dawką 40 mg, stwierdzano sporadyczne lub przemijające występowanie białkomoczu, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywanego testem paskowym. Nie stwierdzono, aby występowanie białkomoczu poprzedzało wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych ze strony nerek w okresie po wprowadzeniu do obrotu jest wyższa przy dawce 40 mg. U pacjentów leczonych dawką 40 mg należy rozważyć kontrolę czynności nerek podczas rutynowej kontroli.

Cukrzyca

Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi, i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

W przeprowadzonych badaniach JUPITER, całkowita częstość zgłaszanych przypadków występowania cukrzycy wyniosła 2,8% u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę oraz 2,3% u pacjentów przyjmujących placebo, u większości pacjentów z cukrzycą stężenie glukozy na czczo wynosiło od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Śródmiąższowa choroba płuc

W wyjątkowych przypadkach podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza przyjmowanych długotrwale zgłaszano występowanie śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Występujące objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli u pacjenta podejrzewany jest rozwój śródmiąższowej choroby płuc, należy przerwać leczenie statyną.

Ciężkie skórne reakcje niepożądane

Podczas stosowania rozuwastatyny występowały ciężkie skórne działania niepożądane w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS ang. Stevens-Johnson syndrome) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), mogące zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Przepisując lek, należy poinformować pacjenta o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych oraz uważnie go obserwować w czasie leczenia. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Suvezen i rozważyć alternatywne leczenie.

Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania produktu leczniczego Suvezen, nie należy nigdy ponownie stosować tego leku u tego pacjenta.

Inhibitory proteazy

U pacjentów przyjmujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem, zaobserwowano zwiększoną ekspozycję układową na rozuwastatynę. Należy wziąć pod uwagę zarówno korzyści wynikające z obniżenia stężenia lipidów w wyniku zastosowania rozuwastatyny u pacjentów z HIV przyjmujących inhibitory proteazy oraz możliwość zwiększenia stężeń rozuwastatyny w osoczu, podczas rozpoczynania leczenia oraz zwiększania dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych inhibitorami proteazy. Jednoczesne stosowanie z niektórymi inhibitorami proteazy nie jest zalecane, chyba że dawki rozuwastatyny zostaną odpowiednio dostosowane (patrz punkty 4.2 oraz 4.5).

Fibraty

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami (patrz powyżej oraz punkty 4.3 i 4.5).

Jeśli u pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, leczenie powinno być przerwane. Wskazane jest przeprowadzenie badań pęcherzyka żółciowego (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Substancje przeciwzakrzepowe

W przypadku stosowania produktu Suvezen jednocześnie z warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy kumaryn lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować wartości INR (INR, ang. International Normalised Ratio – międzynarodowy współczynnik znormalizowany) (patrz punkt 4.5).

Kwas fusydowy

Produktu leczniczego Suvezen nie wolno podawać jednocześnie z kwasem fusydowym stosowanym ogólnoustrojowo lub w ciągu siedmiu dni od zakończenia jego stosowania. U pacjentów, u których zastosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie statyną należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. Donoszono o przypadkach rabdomiolizy (w tym przypadki zgonów) u pacjentów otrzymujących leczenie kwasem fusydowym i jednocześnie leczonych statyną (patrz punkt 4.5). Pacjenta należy poinformować, że powinien niezwłocznie zgłosić się do lekarza w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni. Leczenie statynami można ponownie włączyć po upływie siedmiu dni od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych sytuacjach, w których konieczne jest dłuższe podawanie kwasu fusydowego, np. podczas leczenia ciężkich zakażeń, konieczność jednoczesnego podawania produktu leczniczego Suvezen i kwasu fusydowego należy rozważać indywidualnie w odniesieniu do każdego pacjenta i stosować pod ścisłym nadzorem.

Rasa

W badaniach farmakokinetycznych wykazano zwiększoną ekspozycję na rozuwastatynę u pacjentów rasy azjatyckiej w porównaniu z rasą kaukaską (patrz punkty 4.2, 4.3 oraz 5.2).

Dzieci i młodzież

Z uwagi na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, produkt leczniczy Suvezen nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.2).

Suvezen zawiera laktozę oraz sód

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Skojarzenia przeciwwskazane:

Cyklosporyna: Jednoczesne stosowanie produktu Suvezen z cyklosporyną jest przeciwwskazane z powodu tego, że zawiera on rozuwastatynę (patrz punkt 4.3). Podczas jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i cyklosporyny, wartości AUC dla rozuwastatyny były średnio 7-krotnie większe niż u zdrowych ochotników (patrz Tabela 1). Jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu.

W badaniu z udziałem 8 pacjentów po przeszczepie nerki z klirensem kreatyniny > 50 ml/min., którzy przyjmowali ustaloną dawkę cyklosporyny, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu stwierdzono 3,4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu (zakres 2,3 do 7,9-krotność) w porównaniu do zdrowej populacji kontrolnej z innego badania (n=17), otrzymujących ezetymib w monoterapii.

W innym badaniu u pacjenta po przeszczepie nerki z ciężką niewydolnością nerek, który przyjmował cyklosporynę i wiele innych produktów leczniczych, wykazano 12-krotne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu, w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi wyłącznie ezetymib. W badaniu naprzemiennym (typu: crossover study), w którym uczestniczyło dwunastu zdrowych ochotników stosowanie ezetymibu w dawce 20 mg na dobę przez 8 dni z podaniem pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny w dniu 7. badania spowodowało średnie zwiększenie AUC cyklosporyny o 15% (zakres 10% zmniejszenia do 51% zwiększenia) w porównaniu do 100 mg wyłącznie cyklosporyny w pojedynczej dawce. Nie przeprowadzono badania kontrolowanego dotyczącego wpływu jednoczesnego stosowania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepie nerki.

Skojarzenia niezalecane:

Fibraty: Lekarze powinni wziąć pod uwagę możliwe ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej i schorzenia pęcherzyka żółciowego u pacjentów przyjmujących fenofibrat i ezetymib (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Jeśli u pacjenta przyjmującego ezetymib i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, należy przerwać leczenie. Wskazane jest przeprowadzenie badań pęcherzyka żółciowego (patrz punkt 4.8).

Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje nieznaczne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu (odpowiednio w przybliżeniu 1,5 oraz 1,7-krotnie).

Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi fibratami.

Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniach z udziałem zwierząt, ezetymib czasami zwiększał stężenie cholesterolu w żółci pęcherzyka żółciowego, ale nie u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych związanego z leczeniem ezetymibem.

Gemfibrozyl i inne produkty hipolipemizujące: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powoduje 2-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia rozuwastatyny (Cmax) oraz powierzchni pola pod krzywą (AUC) (patrz punkt 4.4).

W przeprowadzonych specyficznych badaniach dot. interakcji nie należy się spodziewać wystąpienia istotnych farmakokinetycznych interakcji z fenofibratem, jednakże mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu, innych leków z grupy fibratów oraz niacyny (kwasu nikotynowego) w dawce zmniejszającej stężenie lipidów (większa lub równa 1 g na dobę) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, prawdopodobnie dlatego, że leki te – podawane pojedynczo mogą powodować miopatię. Jednoczesne stosowanie dawki (40 mg + 10 mg) oraz leków z grupy fibratów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Inhibitory proteazy: Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy znacząco zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę (patrz Tabela 1).

W przeprowadzonym badaniu farmakokinetyki jednoczesne zastosowanie u zdrowych ochotników rozuwastatyny w dawce 10 mg oraz połączenia dwóch inhibitorów proteazy (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru), spowodowało około trzykrotne i siedmiokrotne zwiększenie odpowiednio AUC i Cmax rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie skojarzeń rozuwastatyny i niektórych inhibitorów proteazy może być brane pod uwagę po starannym rozważeniu dostosowania dawki rozuwastatyny na podstawie spodziewanego wzrostu ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 4.5 Tabela 1).

Inhibitory białek transportujących: Rozuwastatyna jest substratem pewnych białek transportujących w tym transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 oraz transportera wypompowującego BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z produktami leczniczymi, które są inhibitorami tych transporterów białkowych może prowadzić do wzrostu stężeń rozuwastatyny w surowicy krwi oraz zwiększonego ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 4.5 Tabela 1).

Kwas fusydowy: Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być większe po jednoczesnym podawaniu kwasu fusydowego stosowanego ogólnoustrojowo ze statynami. Mechanizm tych interakcji nie jest jeszcze znany (nie wiadomo, czy wynika z farmakodynamiki, farmakokinetyki, czy też z obydwu). Donoszono o przypadkach rabdomiolizy (w tym przypadki zgonów) u pacjentów przyjmujących jednocześnie kwas fusydowy i statynę. Jeżeli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na czas podawania kwasu fusydowego (patrz punkt 4.4).

Inne interakcje:

Enzymy układu cytochromu P450: Z badań in vitro oraz in vivo wynika, że rozuwastatyna nie ma działania hamującego ani pobudzającego izoenzymy układu cytochromu P450. Ponadto enzymy te wykazują słabe powinowactwo do rozuwastatyny. Dlatego nie należy spodziewać się interakcji lekowych wynikających z metabolizmu zachodzącego za pośrednictwem cytochromu P450.

Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji rozuwastatyny z flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) lub ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów z grupy cytochromu P450 metabolizujących leki. Nie obserwowano istotnych farmakokinetycznie interakcji pomiędzy ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 oraz 3A4 lub przez N-acetylotransferazę.

Leki zobojętniające: Jednoczesne przyjmowanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie ma wpływu na jego biodostępność. Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie jest uważane za klinicznie istotne.

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesin zmniejszających kwaśność soku żołądkowego zawierających wodorotlenek glinu i magnezu powodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Działanie to było mniejsze, gdy leki zobojętniające były zażywane 2 godziny po zastosowaniu rozuwastatyny. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie zostało zbadane.

Kolestyramina: Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronian ezetymibu) o około 55%. W wyniku tej interakcji po włączeniu ezetymibu do leczenia kolestyraminą, efekt zwiększonej redukcji stężenia cholesterolu frakcji lipoprotein niskiej gęstości (LDL-C) może ulec osłabieniu (patrz punkt 4.2).

Substancje przeciwzakrzepowe, Antagoniści witaminy K: Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu dotyczące zwiększenia międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których dołączono leczenie ezetymibem. W przypadku stosowania ezetymibu jednocześnie z warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy kumaryn lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować INR (patrz punkt 4.4).

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryn) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika normalizowanego (INR). Zaprzestanie podawania rozuwastatyny lub zmniejszenie jej dawki może powodować zmniejszenie INR. W takich przypadkach należy odpowiednio kontrolować INR.

Erytromycyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powoduje zmniejszenie powierzchni pola pod krzywą AUC (0-t) rozuwastatyny o 20% a stężenia maksymalnego Cmax rozuwastatyny o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększeniem motoryki przewodu pokarmowego po zastosowaniu erytromycyny.

Doustne środki antykoncepcyjne/hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26 i 34%. Zwiększone stężenia w osoczu należy uwzględnić podczas ustalania dawki leku antykoncepcyjnego. Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dla kobiet przyjmujących jednocześnie rozuwastatynę i HTZ, dlatego nie można wykluczyć występowania podobnego działania. Jednakże skojarzenie to było stosowane przez wiele pacjentek biorących udział w badaniach klinicznych i było dobrze tolerowane.

Inne produkty lecznicze: Na podstawie przeprowadzonych badań nad interakcjami można przypuszczać, że nie występują klinicznie istotne interakcje z digoksyną. W badaniach interakcji klinicznych stwierdzono, że ezetymib nie ma wpływu na parametry farmakokinetyczne dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (zawierających estradiol lub lewonorgestrel), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu, podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie wpływała na jego biodostępność.

Rozuwastatyna+ezetymib: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg oraz ezetymibu w dawce 10 mg może powodować 1,2-krotny wzrost ekspozycji na rozuwastatynę (AUC) u pacjentów z hipercholesterolemią (patrz Tabela 1). Jeśli chodzi o działania niepożądane, nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej pomiędzy rozuwastatyną a ezetymibem (patrz punkt 4.4).

Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz także Tabela 1)

Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny oraz innych produktów leczniczych, o których wiadomo, że zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, dawki muszą być dostosowane. Maksymalną dawkę dobową należy tak zmodyfikować, aby oczekiwana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekroczyła 40 mg na dobę, bez przyjmowania produktów leczniczych wchodzących w interakcje, na przykład dawka 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (1,9-krotny wzrost) oraz dawka 10 mg rozuwastatyny z połączeniem rytonawir/atazanawir (3,1-krotny wzrost).

Tabela 1. Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na ekspozycję rozuwastatyny (AUC; w kolejności wielkości malejących) z opublikowanych badań klinicznych

Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję	Schemat dawkowania rozuwastatyny	Zmiana w AUC* rozuwastatyny
Cyklosporyna 75 mg dwa razy na dobę do 200 mg dwa razy na dobę, 6 miesięcy	10 mg raz na dobę, 10 dni	7,1-krotny ↑
Regorafenib 160 mg raz na dobę, 14 dni	5 mg, dawka pojedyncza	3,8-krotny ↑
Atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę, 8 dni	10 mg, dawka pojedyncza	3,1-krotny ↑
Welpataswir 100 mg raz na dobę	10 mg, dawka pojedyncza	2,7-krotny ↑
Ombitaswir 25 mg / parytaprewir 150 mg / rytonawir 100 mg raz na dobę / dazabuwir 400 mg dwa razy na dobę, 14 dni	5 mg, dawka pojedyncza	2,6-krotny ↑
Grazoprewir 200 mg / elbaswir 50 mg raz na dobę, 11 dni	10 mg, dawka pojedyncza	2,3-krotny ↑
Glekaprewir 400 mg / pibrentaswir 120 mg raz na dobę, 7 dni	5 mg raz na dobę, 7 dni	2,2-krotny ↑
Lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg dwa razy na dobę, 17 dni	20 mg raz na dobę, 7 dni	2,1-krotny ↑
Klopidogrel 300 mg dawka nasycająca, potem 75 mg po 24 godzinach	20 mg, dawka pojedyncza	2-krotny ↑
Gemfibrozyl 600 mg dwa razy na dobę, 7 dni	80 mg, dawka pojedyncza	1,9-krotny ↑
Eltrombopag 75 mg raz na dobę, 10 dni	10 mg, dawka pojedyncza	1,6-krotny ↑
Darunawir 600 mg/rytonawir 100 mg dwa razy na dobę, 7 dni	10 mg raz na dobę, 7 dni	1,5-krotny ↑
Typranawir 500 mg/rytonawir 200 mg dwa razy na dobę, 11 dni	10 mg, dawka pojedyncza	1,4-krotny ↑
Dronedaron 400 mg dwa razy na dobę	Nie jest dostępny	1,4-krotny ↑
Itrakonazol 200 mg raz na dobę, 5 dni	10 mg, dawka pojedyncza	**1,4-krotny ↑
Ezetymib 10 mg raz na dobę, 14 dni	10 mg, raz na dobę, 14 dni	**1,2-krotny ↑
Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg dwa razy na dobę, 8 dni	10 mg, dawka pojedyncza	↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 dni	40 mg, 7 dni	↔
Silymarin 140 mg trzy razy na dobę, 5 dni	10 mg, dawka pojedyncza	↔
Fenofibrat 67 mg trzy razy na dobę, 7 dni	10 mg, 7 dni	↔
Rifampin 450 mg raz na dobę, 7 dni	20 mg, dawka pojedyncza	↔
Ketokonazol 200 mg dwa razy na dobę, 7 dni	80 mg, dawka pojedyncza	↔
Flukonazol 200 mg raz na dobę, 11 dni	80 mg, dawka pojedyncza	↔
Erytromycyna 500 mg cztery razy na dobę, 7 dni	80 mg, dawka pojedyncza	28% ↓
Bajkalin 50 mg trzy razy na dobę, 14 dni	20 mg, dawka pojedyncza	47% ↓

* Dane podane jako zmiany x-krotne oznaczają prostą zależność pomiędzy terapią skojarzoną a monoterapią rozuwastatyną. Dane podane jako zmiana % oznaczają % różnicę w stosunku do monoterapii rozuwastatyną. Wzrost jest oznaczony "↑", brak zmian jako "↔", spadek "↓".
**Przeprowadzono kilka badań interakcji z różnymi dawkami rozuwastatyny, tabela przedstawia najbardziej istotny wskaźnik
OD = raz na dobę; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie produktu Suvezen jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży.

Ciąża

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w okresie ciąży. Badania z udziałem zwierząt dotyczące stosowania ezetymibu w monoterapii nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3).

Ze względu na to, że cholesterol oraz inne produkty jego przemiany są niezbędne do prawidłowego rozwoju płodu, spodziewane ryzyko stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA przewyższa korzyści wynikające z leczenia w ciąży. Wyniki badań z udziałem zwierząt zawierają ograniczone dowody toksyczności reprodukcyjnej (patrz punkt 5.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania rozuwastatyny, należy niezwłocznie przerwać przyjmowanie produktu leczniczego.

Karmienie piersią

Badania na szczurach wykazały, że ezetymib jest wydzielany do mleka tych zwierząt. Nie wiadomo, czy ezetymib jest wydzielany do mleka kobiecego.

Rozuwastatyna jest wydzielana z mlekiem karmiących samic szczura. Brak danych dotyczących wydzielania z mlekiem kobiet karmiących (patrz punkt 4.3).

Płodność

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi. Ezetymib nie wpływał na płodność samców i samic szczura (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane, poprzednio zgłaszane dla poszczególnych składników (ezetymib lub rozuwastatyna) mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego Suvezen.

W przeprowadzonych badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni, ezetymib w dawce 10 mg na dobę podawano 2396 pacjentom w monoterapii, 11308 pacjentom w skojarzeniu ze statyną lub 185 pacjentom w skojarzeniu z fenofibratem. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Całkowita częstość występowania działań niepożądanych była podobna pomiędzy ezetymibem i placebo. Stwierdzono również, że liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych była porównywalna w grupie przyjmującej ezetymib i placebo.

Działania niepożądane występujące po zastosowaniu rozuwastatyny są najczęściej łagodne i przemijające. Mniej niż 4% pacjentów leczonych rozuwastatyną, biorących udział w kontrolowanych badaniach klinicznych, wycofało się z badania ze względu na działania niepożądane.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych została podana zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) oraz częstość nieznana (nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	rzadko	trombocytopenia2
	częstość nieznana	trombocytopenia5
Zaburzenia układu immunologicznego	rzadko	reakcje nadwrażliwości w tym obrzęk naczynioruchowy2
	częstość nieznana	nadwrażliwość (w tym wysypka, pokrzywka, anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy)5
Zaburzenia endokrynologiczne	często	cukrzyca1,2
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	niezbyt często	zmniejszenie apetytu3
Zaburzenia psychiczne	częstość nieznana	depresja2,5
Zaburzenia układu nerwowego	często	ból głowy2,4, zawroty głowy2
	niezbyt często	parestezje4
	bardzo rzadko	polineuropatia2, utrata pamięci2
	częstość nieznana	neuropatia obwodowa2, zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary senne)2, zawroty głowy5, parestezje5
Zaburzenia naczyniowe	niezbyt często	nagłe zaczerwienienie twarzy3; nadciśnienie tętnicze3
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	niezbyt często	kaszel3
	częstość nieznana	kaszel2, duszność2,5
Zaburzenia żołądka i jelit	często	zaparcie2, nudności2, ból brzucha2,3; biegunka3; wzdęcia z oddawaniem wiatrów3
	niezbyt często	niestrawność3; choroba refluksowa przełyku3; nudności3, suchość w jamie ustnej4, zapalenie błony śluzowej żołądka4
	rzadko	zapalenie trzustki2
	częstość nieznana	biegunka2, zapalenie trzustki5, zaparcie5
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	rzadko	zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych2
	bardzo rzadko	żółtaczka2, zapalenie wątroby2
	częstość nieznana	zapalenie wątroby5, kamica żółciowa5, zapalenie pęcherzyka żółciowego5
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	niezbyt często	świąd2,4, wysypka2,4, pokrzywka2,4
	częstość nieznana	zespół Stevensa – Johnsona2, rumień wielopostaciowy5, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)2
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	często	bóle mięśni2,4
	niezbyt często	ból stawów3; kurcze mięśni3; ból karku3, ból pleców4, osłabienie mięśni4, ból kończyn4
	rzadko	miopatia (w tym zapalenie mięśni)2, rabdomioliza2, toczeń rumieniowaty polekowy, pęknięcie mięśni
	bardzo rzadko	ból stawów2
	częstość nieznana	martwicza miopatia o podłożu immunologicznym2, zaburzenia ścięgien, czasami powikłane zerwaniem2, ból mięśni5, miopatia/rabdomioliza5 (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	bardzo rzadko	krwiomocz2
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	bardzo rzadko	ginekomastia2
Badania diagnostyczne	często	zwiększenie aktywności aminotransferaz AlAT i (lub) AspAT4
	niezbyt często	zwiększenie aktywności aminotransferaz AlAT i (lub) AspAT3; zwiększenie stężenia CPK we krwi3; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy3; nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby3
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	często	osłabienie2, zmęczenie3
	niezbyt często	ból w klatce piersiowej3, ból3, osłabienie4, obrzęki obwodowe4
	częstość nieznana	obrzęki2, osłabienie5

¹Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (glukoza we krwi na czczo≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższone trójglicerydy, nadciśnienie w wywiadzie) – dla rozuwastatyny.
² Profil działań niepożądanych dla rozuwastatyny na podstawie danych z badań klinicznych i (lub) licznych doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu.
³ Ezetymib w monoterapii. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych ezetymibem (N=2396) z większą częstością niż w grupie placebo (N=1159).
⁴ Ezetymib podawany ze statynami. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu ze statynami (N=11308) z większą częstością niż w grupie przyjmującej wyłącznie statyny (N=9361).
⁵Dodatkowe działania niepożądane ezetymibu, zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Ponieważ te działania niepożądane zostały zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych, ich prawdziwe częstości nie są znane i nie można ich oszacować.

Wydaje się, że tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania działań niepożądanych jest zależna od dawki.

Wpływ na pracę nerek

U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano występowanie, stwierdzanego testem paskowym białkomoczu, głównie pochodzenia kanalikowego. Podczas leczenia dawkami 10 mg i 20 mg u mniej niż 1% pacjentów i u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg stwierdzano zmiany wyniku obecności białka w moczu z „brak” lub „śladowe” na „++” lub wyższe. Po zastosowaniu dawki 20 mg nieznacznie częściej stwierdzano zmianę wyniku obecności białka w moczu (z „brak” lub „śladowe” na „+”). W większości przypadków białkomocz zmniejsza się lub przemija podczas leczenia. Na podstawie przeglądu danych z badań klinicznych i z okresu po wprowadzeniu do obrotu do chwili obecnej nie ustalono związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek.

Krwiomocz zaobserwowano u pacjentów leczonych rozuwastatyną, a dane z badań klinicznych wskazują, że częstość występowania jest niewielka.

Działanie na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych wszystkimi dawkami rozuwastatyny w szczególności dawką większą niż 20 mg, stwierdzono wpływ na mięśnie szkieletowe, np. ból mięśni, miopatię (w tym zapalenie mięśni) oraz rzadko rabdomiolizę.

U pacjentów leczonych rozuwastatyną stwierdzano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej zależne od dawki. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. W razie zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (>5 x GGN) należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.4).

Wpływ na wątrobę

U niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano, podobnie jak po zastosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, zwiększenie aktywności aminotransferaz zależne od dawki. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające.

Częstość zgłaszania dotycząca występowania rabdomiolizy, poważnych zdarzeń nerkowych i ciężkich zdarzeń wątrobowych (składających się głównie ze wzrostu aktywności aminotransferaz wątrobowych) jest wyższa dla dawki 40 mg.

Poniższe działania niepożądane obserwowano podczas stosowania niektórych statyn:

• Zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmary senne
• Utrata pamięci
• Zaburzenia funkcji seksualnych
• Depresja
• W wyjątkowych przypadkach śródmiąższowe zapalenie płuc, szczególnie podczas długotrwałego stosowania (patrz punkt 4.4)

Parametry laboratoryjne

W badaniach z grupą kontrolną, w których lek był stosowany w monoterapii, częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i (lub) AspAT ≥3 x GGN) była podobna w grupie przyjmujących ezetymib (0,5%) oraz placebo (0,3%). W badaniach, w których leki stosowano w skojarzeniu częstość wynosiła 1,3% w grupie pacjentów przyjmujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4% w grupie pacjentów przyjmujących wyłącznie statynę. Zwiększenie aktywności enzymów przebiegało na ogół bez objawów; nie stwierdzano cech zastoju żółci. Aktywność aminotransferaz powracała do wartości początkowych po zaprzestaniu leczenia lub podczas kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększenie aktywności CPK >10xGGN u 4 spośród 1647 (0,2%) pacjentów stosujących wyłącznie ezetymib w porównaniu z 1 spośród 786 (0,1%) pacjentów stosujących placebo oraz u 1 spośród 917 (0,1%) pacjentów stosujących jednocześnie ezetymib i statynę w porównaniu z 4 spośród 929 (0,4%) pacjentów stosujących wyłącznie statynę. Nie stwierdzono większej liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (placebo lub wyłącznie statyna) (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Suvezen nie została określona u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1).

Rozuwastatyna: W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży zaobserwowano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej >10xGGN oraz objawy ze strony mięśni po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej w porównaniu do grupy dorosłych. (patrz punkt 4.4). Pod innymi względami, profil bezpieczeństwa rozuwastatyny był podobny u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi.

Ezetymib: W badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6 do 10 lat) z heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną hipercholesterolemią (n=138), u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3xGGN) w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie odnotowano wzrostu CPK (≥ 10xGGN). Nie zaobserwowano przypadków miopatii.

W osobnym badaniu z udziałem młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=248), u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem/symwastatyną obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3xGGN, nieprzerwanie) w porównaniu z 2% (2 pacjentami) stosującymi symwastatynę w monoterapii; wielkości te wynosiły odpowiednio 2% (2 pacjentów) i 0% podwyższenie stężenia CPK (≥ 10xGGN). Nie zaobserwowano przypadków miopatii.

Te badania nie były dostosowane do oceny porównawczej rzadko występujących działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.

Ezetymib

W badaniach klinicznych, ezetymib był ogólnie dobrze tolerowany w dawce 50 mg na dobę podawanej 15 zdrowym ochotnikom przez 14 dni lub dawce 40 mg na dobę podawanej 18 pacjentom z hipercholesterolemią pierwotną przez okres 56 dni. W badaniach z udziałem zwierząt nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciu pojedynczej dawki doustnej 5000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg u psów.

Informowano o kilku przypadkach przedawkowania ezetymibu: większość tych przypadków nie była związana z występowaniem działań niepożądanych. Raportowane działania niepożądane nie były ciężkie.

Rozuwastatyna

Należy kontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej (CK). Wydaje się, że hemodializa nie ma zastosowania w leczeniu przedawkowania.

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA w połączeniach z innymi lekami zmniejszającymi stężenie cholesterolu i trójglicerydów we krwi

kod ATC: C10BA06 rozuwastatyna i ezetymib

Suvezen (ezetymib + rozuwastatyna) jest produktem zmniejszającym stężenie lipidów