Ulotka: Voriconazole Genoptim, Proszek
Spis treści
1. Nazwa produktu leczniczego
Voriconazole Genoptim, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji
2. Skład jakościowy i ilościowy
Każda fiolka zawiera 200 mg worykonazolu.
Po rozpuszczeniu proszku 1 ml roztworu zawiera 10 mg worykonazolu. Po przygotowaniu roztworu konieczne jest jego dalsze rozcieńczenie przed podaniem.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
- Każda fiolka zawiera 88,74 mg sodu.
- Każda fiolka zawiera 2,400 mg hydroksypropylobetadeksu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. Postać farmaceutyczna
Proszek do sporządzania roztworu do infuzji
Biały lub białawy liofilizowany proszek.
pH: 5,0 – 7,0
Osmolalność: 530 mOsm/kg ± 10%
4.1. Wskazania do stosowania
Worykonazolu to lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w:
- Leczeniu inwazyjnej aspergilozy.
- Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii.
- Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei).
- Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp.
Voriconazole Genoptim należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami.
Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation).
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4).
Zaleca się, aby Voriconazole Genoptim był podawany z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc. na godzinę przez 1 do 3 godzin.
Worykonazol jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych 50 mg i 200 mg.
Leczenie
Dorośli
Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane.
Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli:
| Dożylnie | Doustnie | ||
|---|---|---|---|
| Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej* | Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg* | ||
| Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) | 6 mg/kg mc. co 12 godzin | 400 mg co 12 godzin | 200 mg co 12 godzin |
| Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) | 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę | 200 mg dwa razy na dobę | 100 mg dwa razy na dobę |
* Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych.
Czas trwania leczenia
Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dane kliniczne służące do ustalenia bezpieczeństwa hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie podczas długotrwałego leczenia są ograniczone (patrz punkt 5.2).
Dostosowanie dawki (dorośli)
Jeśli pacjent nie toleruje dożylnej dawki 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, to dawka ta powinna być zmniejszona do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę.
Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę.
Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg).
W przypadku profilaktycznego stosowania produktu Voriconazole Genoptim, patrz niżej.
Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała <50 kg)
Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych.
Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do < 12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do < 17 lat.
Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie.
Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała > 50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała)
Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych.
Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg)]
W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę dożylną można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę dożylną należy redukować stopniowo o 1 mg/kg mc.
Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2).
Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci
Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1).
Dawkowanie
Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej.
Czas trwania profilaktyki
Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni.
Zalecany schemat dawkowania jest następujący:
| Dożylnie | Doustnie | |
|---|---|---|
| Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) | 9 mg/kg mc. co 12 godzin | Niezalecane |
| Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) | 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę | 9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mg dwa razy na dobę) |
W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dane kliniczne służące do ustalenia bezpieczeństwa hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie podczas długotrwałego leczenia są ograniczone (patrz punkt 5.2).
Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie.
Dostosowanie dawki
Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania
Ryfabutyna lub fenytoina mogą być stosowane jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę, patrz punkty 4.4 i 4.5.
Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Osoby w podeszłym wieku
Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) występuje kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej leku, hydroksypropylobetadeksu. U pacjentów tych powinno stosować się doustną postać leku, chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia podanie dożylnej postaci worykonazolu. U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenia kreatyniny w surowicy, a w przypadku ich zwiększenia należy rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej na doustne (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania u pacjentów nie poddawanych hemodializie.
Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku.
Substancja pomocnicza postaci dożylnej, hydroksypropylobetadeks, jest hemodializowana z klirensem 37,5 ± 24 ml/min.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2).
Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Voriconazole Genoptim u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy).
Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8).
Dzieci i młodzież
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Voriconazole Genoptim u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1, jednakże na ich podstawie nie można ustalić żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.
Dane kliniczne służące do ustalenia bezpieczeństwa hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie w obrębie populacji pediatrycznej są ograniczone.
Sposób podawania
Voriconazole Genoptim wymaga rekonstytucji oraz rozcieńczenia (patrz punkt 6.6) przed podaniem w postaci infuzji dożylnej. Nie należy podawać jako bolus.
Instrukcje dotyczące rozpuszczania i rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
4.3. Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie worykonazolu z naloksegolem, substratem CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie naloksegolu może wywoływać objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol znacznie zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczący wzrost ekspozycji na lurazydon może potencjalnie powodować poważne reakcje niepożądane (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz podczas fazy dostosowywania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu lizy guza (patrz punkt 4.5).
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Nadwrażliwość
Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego Voriconazole Genoptim pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8).
Czas trwania terapii
Czas trwania leczenia postacią dożylną nie powinien być dłuższy niż 6 miesięcy (patrz punkt 5.3)
Zaburzenia sercowo-naczyniowe
Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń.
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:
- wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc,
- kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca,
- bradykardia zatokowa,
- objawowe arytmie,
- jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc.
Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec (patrz punkt 5.1).
Reakcje związane z infuzją dożylną
Reakcje takie, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności, obserwowano podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu. W zależności od nasilenia objawów należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8).
Hepatotoksyczność
Podczas badań klinicznych obserwowano częste przypadki ciężkich reakcji wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8).
Monitorowanie czynności wątroby
Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Voriconazole Genoptim muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym Voriconazole Genoptim oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają.
W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Voriconazole Genoptim, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia.
Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.
Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne
Fototoksyczność
Ponadto worykonazol był związany z fototoksycznością, w tym z reakcjami takimi jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne i pseudoporfiria. Istnieje potencjalne zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji skórnych i (lub) toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotreksatu, itp.). Zaleca się zatem, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony przed światłem (SPF) w trakcie leczenia worykonazolem.
Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC)
Rak kolczystokomórkowy skóry (w tym rak kolczystokomórkowy skóry in situ lub choroba Bowena) opisano u pacjentów, z których niektórzy zgłaszali wcześniejsze reakcje fototoksyczne. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej i skierować pacjenta do dermatologa. Należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Zawsze, gdy leczenie worykonazolem jest kontynuowane mimo występowania zmian chorobowych związanych z fototoksycznością, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych.
W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania worykonazolu (patrz poniżej punkt "Długotrwałe leczenie").
Ciężkie niepożądane reakcje skórne
U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, jak zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i, jeśli zmiany postępują, leczenie worykonazolem należy przerwać.
Działania niepożądane dotyczące nadnerczy
Odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy zgłaszano u pacjentów otrzymujących azole, włączając worykonazol.
Przypadki niedoczynności nadnerczy zgłaszano u pacjentów otrzymujących azole bez lub w skojarzeniu z kortykosteroidami.
U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów, niedoczynność nadnerczy jest związana z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole.
U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidu i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5).
Zespół Cushinga z następującą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej zgłaszano również u pacjentów otrzymujących worykonazol jednocześnie z kortykosteroidami.
Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5).
Pacjentów należy informować, aby niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy.
Długotrwałe leczenie
Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na worykonazol (patrz punkty 4.2 i 5.1).
W odniesieniu do długotrwałego leczenia worykonazolem zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (SCC) (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) (patrz punkt 4.8).
Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy alkalicznej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.8).
Reakcje niepożądane dotyczące widzenia
Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8).
Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek
U ciężko chorych pacjentów leczonych produktem leczniczym Voriconazole Genoptim obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8).
Monitorowanie czynności nerek
Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych produktem leczniczym Voriconazole Genoptim, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy.
Monitorowanie czynności trzustki
Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation – HSCT) podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Genoptim powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi.
Dzieci i młodzież
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Voriconazole Genoptim u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.
Poważne dermatologiczne reakcje niepożądane (w tym SCC)
U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia.
Profilaktyka
W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.
Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450)
W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4)
Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).
Glasdegib (substrat CYP3A4)
Oczekuje się, że równoczesne podawanie worykonazolu zwiększy stężenie glasdegibu w osoczu i zwiększy ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się częste monitorowanie EKG.
Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4)
Oczekuje się, że równoczesne podawanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu i ryzyko reakcji niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłe monitorowanie kliniczne (patrz punkt 4.5).
Ryfabutyna (silny induktor CYP450)
Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4)
Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp)
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5).
Metadon (substrat CYP3A4)
Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).
Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4)
Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu).
Długo działające opioidy (substrat CYP3A4)
Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem. Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5).
Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)
U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie Cmax oraz AUCτ worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5).
Zawartość sodu
Każda fiolka z produktem leczniczym Voriconazole Genoptim zawiera 88,74 mg sodu, co odpowiada 4,44% zalecanej przez WHO maksymalnej dziennej dawki sodu.
Maksymalna dzienna dawka tego produktu odpowiada 26,62% zalecanej przez WHO maksymalnej dziennej dawki sodu.
Należy to szczególnie uwzględnić u osób stosujących dietę o niskiej zawartości soli.
Hydroksypropylobetadeks
U dzieci w wieku poniżej 2 lat dolne działanie kłębuszkowe może chronić przed toksycznością nerek, ale może prowadzić do zwiększenia stężenia cyklodekstryn we krwi.
U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek może wystąpić kumulacja cyklodekstryn.
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej).
Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku.
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3).
Tabela interakcji
Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne. Wartości AUCτ, AUCt i AUC0-∞ przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności.
Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania funkcji klinicznych i biologicznych, oraz interakcje niemające istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii.
| Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] | Interakcje. Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania |
|---|---|---|
| Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadyna i iwabradyna [substraty CYP3A4] | Mimo, że tego nie badano, zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i występowania zaburzeń typu torsades de pointes. | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) |
| Karbamazepina i długo działające barbiturany (w tym między innymi: fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450] | Mimo, że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazolu w osoczu. | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) |
| Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]. Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 200 mg BID*. Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 400 mg BID* | Efawirenz Cmax ↑ 38%, Efawirenz AUCτ ↑ 44%, Worykonazol Cmax ↓ 61%, Worykonazol AUCτ ↓ 77%. W porównaniu do efawirenzu 600 mg QD: Efawirenz Cmax ↔, Efawirenz AUCτ ↑ 17%. W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID: Worykonazol Cmax ↑ 23%, Worykonazol AUCτ ↓ 7% | Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu w dawce 400 mg QD lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Worykonazol może być stosowany jednocześnie z efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do zwykłego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.2 i 4.4). |
| Alkaloidy sporyszu (w tym między innymi: ergotamina i dihydroergotamina) [substraty CYP3A4] | Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu i prowadzić do zatrucia tymi lekami. | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) |
| Lurazydon [substrat CYP3A4] | Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) |
| Naloksegol [substrat CYP3A4] | Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegolu w osoczu. | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) |
| Ryfabutyna [silny induktor CYP450]. 300 mg QD. 300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 350 mg BID)*. 300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* | Worykonazol Cmax ↓ 69%, Worykonazol AUCτ ↓ 78%. W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID: Worykonazol Cmax ↓ 4%, Worykonazol AUCτ ↓ 32%; Ryfabutyna Cmax ↑ 195%, Ryfabutyna AUCτ ↑ 331%. W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID: Worykonazol Cmax ↑ 104%, Worykonazol AUCτ ↑ 87% | Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawania ryfabutyny i worykonazolu. |
| Ryfampicyna (600 mg QD) [silny induktor CYP450] | Worykonazol Cmax ↓ 93%, Worykonazol AUCτ ↓ 96% | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) |
| Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]. Duża dawka (400 mg BID). Mała dawka (100 mg BID)* | Rytonawir Cmax i AUCτ ↔, Worykonazol Cmax ↓ 66%, Worykonazol AUCτ ↓ 82%. Rytonawir Cmax ↓ 25%, Rytonawir AUCτ ↓13%, Worykonazol Cmax ↓ 24%, Worykonazol AUCτ ↓ 39% | Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu. |
| Ziele dziurawca [induktor CYP450; induktor P-gp]. 300 mg TID (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg w pojedynczej dawce). Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. | Worykonazol AUC0-∞ ↓ 59% | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) |
| Tolwaptan [substrat CYP3A] | Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększyć stężenie tolwaptanu w osoczu. | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) |
| Wenetoklaks [substrat CYP3A] | Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu. | Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwwskazane w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych wenetoklaksu, podczas stałego, dobowego dawkowania. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów toksyczności. |
| Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4] | Worykonazol Cmax ↑ 57%, Worykonazol AUCτ ↑ 79%. Flukonazol Cmax ND, Flukonazol AUCτ ND | Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, która może eliminować ten efekt. Monitorowanie związanych z worykonazolem działań niepożądanych jest zalecane jedynie w przypadku, gdy worykonazol jest stosowany bezpośrednio po flukonazolu. |
| Fenytoina [substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450]. 300 mg QD. 300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* | Worykonazol Cmax ↓ 49%, Worykonazol AUCτ ↓ 69%; Fenytoina Cmax ↑67%, Fenytoina AUCτ ↑ 81%. W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID: Worykonazol Cmax ↑ 34%, Worykonazol AUCτ ↑ 39% | Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu. Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). |
| Letermowir [induktor CYP2C9 i CYP2C19] | Worykonazol Cmax ↓ 39%, Worykonazol AUC0-12 ↓ 44%, Worykonazol C12 ↓ 51% | Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu. |
| Glasdegib [substrat CYP3A4] | Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu i zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QTc. | Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się częste monitorowanie EKG (patrz punkt 4.4). |
| Inhibitory kinazy tyrozynowej (w tym między innymi: aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib) [substraty CYP3A4] | Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie inhibitorów kinazy tyrozynowej w osoczu metabolizowanych przez CYP3A4 | Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłe monitorowanie kliniczne (patrz punkt 4.4). |
| Leki przeciwzakrzepowe. Warfaryna (pojedyncza dawka 30 mg, stosowana jednoczesnie z 300 mg BID worykonazolu) [substrat CYP2C9]. Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (w tym między innymi: fenprokumon, acenokumarol) [substraty CYP2C9 i CYP3A4] | Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było 2-krotne. Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumaryny w osoczu i powodować wydłużenie czasu protrombinowego. | Zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych. |
| Iwakaftor [substrat CYP3A4] | Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu, stwarzając ryzyko nasilenia działań niepożądanych. | Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru. |
| Benzodiazepiny [substraty CYP3A4]. Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg, i.v.). Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie). Inne benzodiazepiny (w tym między innymi: triazolam, alprazolam) | Midazolam AUC0-∞ ↑ 3,7-krotność. Midazolam Cmax ↑ 3,8-krotność, Midazolam AUC0-∞ ↑ 10,3-krotność. Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużonego działania nasennego. | Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin. |
| Leki immunosupresyjne [substraty CYP3A4]. Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg) | Syrolimus Cmax ↑ 6,6-krotnie, Syrolimus AUC0-∞ ↑ 11-krotnie | Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Ewerolimus [także substrat P-gp]. Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyną). Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.) | Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu. Cyklosporyna Cmax ↑13%, Cyklosporyna AUCτ ↑ 70%. Takrolimus Cmax ↑ 117%, Takrolimus AUCτ ↑ 221% | Jednoczesne stosowanie worykonazolu i ewerolimusu nie jest zalecane, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4). U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby. U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia. Zwiększone stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawka zwiększona w razie potrzeby. |
| Długo działające opioidy [substrat CYP3A4]. Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg) | Oksykodon Cmax ↑ 1,7-krotnie, Oksykodon AUC0-∞ ↑ 3,6-krotnie | Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon). Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów. |
| Metadon (32-100 mg QD) [substrat CYP3A4] | R-metadon (aktywny) Cmax ↑ 31%, R-metadon (aktywny) AUCτ ↑ 47%. S-metadon Cmax ↑ 65%, S-metadon AUCτ ↑ 103% | Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu. |
| Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substrat CYP2C9]. Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg). Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg) | S-Ibuprofen Cmax ↑ 20%, S-Ibuprofen AUC0-∞ ↑100%. Diklofenak Cmax ↑114%, Diklofenak AUC0-∞ ↑ 78% | Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych. |
| Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] | Omeprazol Cmax ↑ 116%, Omeprazol AUCτ ↑ 280%. Worykonazol Cmax ↑ 15%, Worykonazol AUCτ ↑ 41%. Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. | Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu. U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę. |
| Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19]. Noretysteron/Etynyloestradiol (1 mg/0,035 mg QD) | Etynyloestradiol Cmax ↑36%, Etynyloestradiol AUCτ ↑ 61%. Noretysteron Cmax ↑ 15%, Noretysteron AUCτ ↑ 53%. Worykonazol Cmax ↑14%, Worykonazol AUCτ ↑ 46% | Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych i worykonazolu. |
| Krótko działające opioidy [substraty CYP3A4]. Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 μg/kg mc. z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu). Fentanyl (pojedyncza dawka 5 μg/kg mc.) | Alfentanyl AUC0-∞ ↑6-krotnie. Fentanyl AUC0-∞ ↑ 1,34-krotnie | Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się szersze oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidami działań niepożądanych. |
| Statyny (np. lowastatyna) [substrat CYP3A4] | Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przez CYP3A4, co może prowadzić do rabdomiolizy. | Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu ze statynami metabolizowanymi przez CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn. |
| Pochodne sulfonylomocznika (w tym między innymi: tolbutamid, glipizyd, glibenklamid) [substraty CYP2C9] | Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnych sulfonylomocznika i powodować hipoglikemię. | Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. |
| Alkaloidy Vinca (w tym między innymi: winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] | Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów Vinca i prowadzić do neurotoksyczności. | Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca. |
| Inne inhibitory proteazy HIV (w tym między innymi: sakwinawir, amprenawir i nelfinawir)* [substraty i inhibitory CYP3A4] | Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitory proteazy HIV. | Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki. |
| Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs) (w tym między innymi: delawirdyna, newirapina) [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450] | Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukować metabolizm worykonazolu. | Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki. |
| Tretynoina [substrat CYP3A4] | Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny i zwiększać ryzyko reakcji niepożądanych (guz rzekomy mózgu, hiperkalcemia) | Zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny w trakcie leczenia worykonazolem oraz po jego odstawieniu. |
| Cymetydyna (400 mg BID) [niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiększający pH w żołądku] | Worykonazol Cmax ↑ 18%, Worykonazol AUCτ ↑ 23% | Brak konieczności zmiany dawki. |
| Digoksyna (0,25 mg QD) [substrat P-gp] | Digoksyna Cmax ↔, Digoksyna AUCτ ↔ | Brak konieczności zmiany dawki. |
| Indynawir (800 mg TID) [inhibitor i substrat CYP3A4] | Indynawir Cmax ↔, Indynawir AUCτ ↔, Worykonazol Cmax ↔, Worykonazol AUCτ ↔ | Brak konieczności zmiany dawki. |
| Antybiotyki makrolidowe. Erytromycyna (1 g BID) [inhibitor CYP3A4]. Azytromycyna (500 mg QD) | Worykonazol Cmax i AUCτ ↔. Worykonazol Cmax i AUCτ ↔. Wpływ worykonazolu na erytromycynę lub azytromycynę jest nieznany. | Brak konieczności zmiany dawki. |
| Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g) [substrat UDP-glukuronylotransferazy] | Kwas mykofenolowy Cmax ↔, Kwas mykofenolowy AUCt ↔ | Brak konieczności zmiany dawki. |
| Kortykosteroidy. Prednizolon (pojedyncza dawka 60 mg) [substrat CYP3A4] | Prednizolon Cmax ↑ 11%, Prednizolon AUC0-∞ ↑ 34% | Brak konieczności zmiany dawki. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.4). |
| Ranitydyna (150 mg BID) [zwiększa pH żołądka] | Worykonazol Cmax and AUCτ ↔ | Brak konieczności zmiany dawki. |
| Flukloksacylina [induktor CYP450] | Zgłaszano przypadki znacznego zmniejszenia stężenia worykonazolu w osoczu. | Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z flukloksacyliną, należy obserwować, czy worykonazol nie utracił skuteczności u pacjenta (np. monitorując terapeutyczne działanie leku); konieczne może być zwiększenie dawki worykonazolu. |
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Voriconazole Genoptim u kobiet w ciąży.
Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone.
Produktu leczniczego Voriconazole Genoptim nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Genoptim.
Karmienie piersią
Nie badano wydzielania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym Voriconazole Genoptim.
Płodność
W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Voriconazole Genoptim wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
4.8. Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki). Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego
