Ulotka: Everolimus Teva, Tabletki (2,5 mg)
Spis treści
1. Nazwa produktu leczniczego
Everolimus Teva, 2,5 mg, tabletki
Everolimus Teva, 5 mg, tabletki
Everolimus Teva, 7,5 mg, tabletki
Everolimus Teva, 10 mg, tabletki
2. Skład jakościowy i ilościowy
Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu.
Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu.
Każda tabletka zawiera 7,5 mg ewerolimusu.
Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 74 mg laktozy.
Każda tabletka zawiera 149 mg laktozy.
Każda tabletka zawiera 223 mg laktozy.
Każda tabletka zawiera 297 mg laktozy.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. Postać farmaceutyczna
Tabletka.
Everolimus Teva, 2,5 mg, to białe, podłużne, płaskie ze skośnymi krawędziami tabletki, o długości okolo 10 mm i szerokości około 4 mm, z wytłoczonym napisem "EV" na jednej stronie i "2,5" na drugiej.
Everolimus Teva, 5 mg, to białe, podłużne, płaskie, ze skośnymi krawędziami tabletki, o długości około 12 mm i szerokości około 5 mm, z wytłoczonym napisem "EV" na jednej stronie i „5” na drugiej.
Everolimus Teva, 7,5 mg, to białe, podłużne, płaskie, ze skośnymi krawędziami tabletki, o długości około 14 mm i szerokości około 5,5 mm, z wytłoczonym napisem "EV" na jednej stronie i „7,5” na drugiej.
Everolimus Teva, 10 mg, to białe, podłużne, płaskie, ze skośnymi krawędziami tabletki, o długości około 15 mm i szerokości około 6 mm, z wytłoczonym napisem "EV" z jednej strony i „10” z drugiej strony.
4.1. Wskazania do stosowania
Zaawansowany rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych
Produkt leczniczy Everolimus Teva jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, bez nadekspresji HER2/neu, w skojarzeniu z eksemestanem u kobiet po menopauzie bez objawowego zajęcia narządów wewnętrznych, po wystąpieniu wznowy lub progresji po leczeniu niesteroidowym inhibitorem aromatazy.
Nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc
Everolimus Teva jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub z przerzutami, wysoko zróżnicowanych (stopień G1 lub G2), hormonalnie nieczynnych nowotworów neuroendokrynnych układu pokarmowego lub płuc u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym (patrz punkt 4.4 i 5.1).
Rak nerkowokomórkowy
Everolimus Teva jest wskazany w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których postęp choroby nastąpił w trakcie lub po przebytej terapii anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego).
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie produktem leczniczym Everolimus Teva powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.
Dawkowanie
W celu umożliwienia odpowiedniego dawkowania, Everolimus Teva jest dostępny w postaci tabletek w dawkach 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg i 10 mg.
Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia objawów niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.
W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze.
Dostosowanie dawkowania ze względu na działania niepożądane
W przypadku wystąpienia poważnych i (lub) niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych, może wystąpić konieczność zmniejszenia dawkowania i (lub) tymczasowego przerwania leczenia produktem leczniczym Everolimus Teva. Dostosowanie dawki zazwyczaj nie jest wymagane w przypadku działań niepożądanych 1. stopnia. Jeżeli konieczne jest zmniejszenie dawki, zalecana dawka to 5 mg na dobę i nie może być mniejsza niż 5 mg na dobę.
W Tabeli 1 zestawiono zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku różnych działań niepożądanych (patrz także punkt 4.4).
Tabela 1. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Everolimus Teva
| Działanie niepożądane | Nasilenie1 | Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Everolimus Teva |
|---|---|---|
| Nieinfekcyjne zapalenie płuc | 2. stopień | Rozważyć przerwanie leczenia, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg. Zakończyć leczenie, jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4 tygodni. |
| 3. stopień | Przerwać leczenie do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeśli toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć zakończenie leczenia. | |
| 4. stopień | Zakończyć leczenie. | |
| Zapalenie jamy ustnej | 2. stopień | Okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej dawce. W przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej 2. stopnia przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg. |
| 3. stopień | Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg. | |
| 4. stopień | Zakończyć leczenie. | |
| Inne niehematologiczne objawy toksyczności (z wyjątkiem zaburzeń metabolicznych) | 2. stopień | Jeśli objawy toksyczności są tolerowane, nie ma konieczności dostosowania dawki. Jeśli objawy toksyczności nie są tolerowane, należy okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej dawce. Jeśli objawy toksyczności 2. stopnia wystąpią ponownie, należy przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg. |
| 3. stopień | Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeśli toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć zakończenie leczenia. | |
| 4. stopień | Zakończyć leczenie. | |
| Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia dyslipidemia) | 2. stopień | Brak konieczności dostosowania dawki. |
| 3. stopień | Okresowo przerwać leczenie. Wznowić leczenie w dawce 5 mg. | |
| 4. stopień | Zakończyć leczenie. | |
| Trombocytopenia | 2. stopień (<75, ≥50×109/l) | Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia (≥75×109/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce. |
| 3. i 4. stopień (<50×109/l) | Okresowo przerwać leczenie, aż do złagodzenia objawów do ≤1 stopnia (≥75×109/l). Wznowić leczenie w dawce 5 mg. | |
| Neutropenia | 2. stopień (≥1×109/l) | Brak konieczności dostosowania dawki. |
| 3. stopień (<1, ≥0,5×109/l) | Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤2 stopnia (≥1×109/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce. | |
| 4. stopień (<0,5×109/l) | Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤2 stopnia (≥1×109/l). Wznowić leczenie w dawce 5 mg. | |
| Gorączka neutropeniczna | 3. stopień | Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤2 stopnia (≥1,25×109/l) i ustąpienia gorączki. Wznowić leczenie w dawce 5 mg. |
| 4. stopień | Zakończyć leczenie. |
1 Stopniowanie nasilenia objawów według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 3.0
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat)
Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2).
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
- Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh) – zalecana dawka to 7,5 mg na dobę.
- Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) – zalecana dawka to 5 mg na dobę.
- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh) – stosowanie ewerolimusu jest zalecane tylko wtedy, kiedy pożądane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. W takiej sytuacji nie należy przekraczać dawki 2,5 mg na dobę.
Jeśli w trakcie leczenia stan wątroby pacjenta (wg skali Child-Pugh) ulegnie zmianie, dawkowanie należy dostosować (patrz także punkty 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Everolimus Teva u dzieci w wieku 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.
Sposób podawania
Everolimus Teva powinien być podawany doustnie, raz na dobę o tej samej porze, z posiłkiem lub bez (patrz punkt 5.2). Everolimus Teva w postaci tabletek należy połykać w całości popijając szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani rozgryzać.
4.3. Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Nieinfekcyjne zapalenie płuc
Nieinfekcyjne zapalenie płuc jest efektem klasowym pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. Przypadki wystąpienia nieinfekcyjnego zapalenia płuc (m.in. śródmiąższowego zapalenia płuc) były często zgłaszane u pacjentów przyjmujących ewerolimus (patrz punkt 4.8). Niektóre przypadki były niekiedy ciężkie, a w rzadkich przypadkach, choroba prowadziła do śmierci. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi ze strony układu oddechowego, takimi jak niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel lub duszność oraz u pacjentów, u których wykluczono, za pomocą odpowiednich metod diagnostycznych, zakaźne, nowotworowe lub niemedyczne przyczyny występujących objawów. W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP, PCP) (patrz punkt „Zakażenia” poniżej). Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub pogorszeniu istniejących objawów ze strony układu oddechowego.
Jeżeli u pacjentów wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym sugerujące nieinfekcyjne zapalenie płuc, a jednocześnie występują nieliczne objawy kliniczne lub objawy nie występują, podawanie produktu leczniczego Everolimus Teva można kontynuować bez konieczności zmiany dawkowania.
W przypadku wystąpienia objawów o umiarkowanym nasileniu (2. stopnia) lub ciężkim nasileniu (3. stopnia) wskazane może być podawanie kortykosteroidów, aż do momentu ustąpienia objawów klinicznych.
U pacjentów, u których konieczne jest podanie kortykosteroidów w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć profilaktykę pneumocystozowego zapalenia płuc (PJP, PCP).
Zakażenia
Ewerolimus ma właściwości immunosupresyjne i może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe, w tym zakażenia patogenami oportunistycznymi (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących ewerolimus występowały zakażenia miejscowe i ogólnoustrojowe, w tym zapalenie płuc, inne zakażenia bakteryjne, inwazyjne zakażenia grzybicze, takie jak aspergiloza, kandydoza lub pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) i zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B. Niektóre z wyżej wymienionych zakażeń charakteryzował ciężki przebieg (np. wystąpienie posocznicy, niewydolności oddechowej lub niewydolności wątroby), a część z nich prowadziła do śmierci.
Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażenia w trakcie leczenia produktem leczniczym Everolimus Teva. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Teva należy całkowicie wyleczyć wszystkie istniejące zakażenia. Podczas podawania produktu leczniczego Everolimus Teva, należy uważnie obserwować, czy nie pojawiają się podmiotowe i przedmiotowe objawy zakażenia: jeśli rozpoznano zakażenie, należy natychmiast rozpocząć właściwe leczenie i rozważyć przerwanie lub zaprzestanie podawania produktu leczniczego Everolimus Teva.
Jeżeli rozwinie się inwazyjne zakażenie grzybicze, należy natychmiast przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego Everolimus Teva, a pacjentowi podać odpowiednie leki przeciwgrzybicze.
U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano przypadki pneumocystozowego zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), z których część zakończyła się zgonem pacjenta. Występowanie PJP/PCP może być związane z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych.
Reakcje nadwrażliwości
U pacjentów stosujących ewerolimus obserwowano reakcje nadwrażliwości, obejmujące m. in. anafilaksję, duszność, nagłe zaczerwienienie zwłaszcza twarzy, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami oddychania lub bez tych zaburzeń) (patrz punkt 4.3).
Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE)
U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami układu oddechowego lub bez zaburzeń) (patrz punkt 4.5).
Owrzodzenie jamy ustnej
Zapalenie jamy ustnej, w tym owrzodzenia jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym obserwowanym u pacjentów leczonych ewerolimusem (patrz punkt 4.8). Zapalenie jamy ustnej występuje głównie w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia. Wyniki badania z jedną grupą terapeutyczną z udziałem pacjentek po menopauzie z rakiem piersi leczonych ewerolimusem w skojarzeniu z eksemestanem sugerowały, że stosowanie bezalkoholowego doustnego roztworu kortykosteroidu podawanego jako płyn do płukania jamy ustnej w pierwszych 8 tygodniach leczenia może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zapalenia jamy ustnej (patrz punkt 5.1). Postępowanie w zapaleniu jamy ustnej może zatem obejmować profilaktyczne i (lub) terapeutyczne stosowanie terapii miejscowych, takich jak bezalkoholowy doustny roztwór kortykosteroidu w postaci płynu do płukania jamy ustnej. Należy jednak unikać stosowania produktów zawierających alkohol, nadtlenek wodoru, jod i wyciągi z tymianku, ponieważ mogą one zaostrzać objawy. Zaleca się monitorowanie pod kątem zakażenia grzybiczego i jego leczenia, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących leki na bazie steroidów. Nie należy stosować leków przeciwgrzybiczych, jeżeli nie zdiagnozowano zakażenia grzybiczego (patrz punkt 4.5).
Przypadki niewydolności nerek
U pacjentów leczonych ewerolimusem obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrą niewydolność nerek), niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). Należy kontrolować czynność nerek szczególnie u pacjentów, u których występują inne czynniki ryzyka, które dodatkowo mogą zaburzać czynność nerek.
Badania laboratoryjne
Czynność nerek
Zgłaszano zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy, najczęściej niewielkie, i białkomocz (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Teva oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować czynność nerek, w tym stężenie azotu mocznikowego we krwi (BUN), stężenie białka w moczu i stężenie kreatyniny w surowicy.
Stężenie glukozy we krwi
Obserwowano przypadki hiperglikemii (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Teva oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować stężenie glukozy w surowicy na czczo. Częstsze kontrolowanie zaleca się, kiedy produkt leczniczy Everolimus Teva jest podawany jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, które mogą spowodować hiperglikemię. Jeśli jest to możliwe, należy dążyć do uzyskania optymalnej kontroli glikemii przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Teva.
Stężenie lipidów we krwi
U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Everolimus Teva obserwowano przypadki dyslipidemii (w tym hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Teva oraz okresowo w trakcie leczenia, kontrolować stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi, a także zastosować odpowiednie leczenie.
Parametry hematologiczne
Zgłaszano zmniejszone stężenia hemoglobiny i liczby limfocytów, neutrofilii i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Teva oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować wyniki morfologii krwi.
Hormonalnie czynne rakowiaki
W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami, ewerolimus w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem porównywano z placebo w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem. W badaniu nie uzyskano pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (PFS, ang. progression free survival), a pośrednia analiza (OS, ang. overall survival) wykazała liczbową przewagę na korzyść grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem. Z tego względu, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ewerolimusu u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami nie zostały ustalone.
Czynniki prognostyczne w nowotworach neuroendokrynnych układu pokarmowego lub płuc
U pacjentów z hormonalnie nieczynnymi nowotworami neuroendokrynnymi układu pokarmowego lub płuc i dobrymi wyjściowymi czynnikami prognostycznymi, np. guzem pierwotnym umiejscowionym w jelicie krętym i prawidłowymi wartościami chromograniny A lub bez zajęcia kości, należy dokonać indywidualnej oceny korzyści względem ryzyka przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Everolimus Teva. Odnotowano ograniczone dowody korzyści w zakresie PFS w podgrupie chorych na nowotwory neuroendokrynne wywodzące się z jelita krętego (patrz punkt 5.1).
Interakcje
Należy unikać jednoczesnego podawania inhibitorów i induktorów CYP3A4 i (lub) wielolekowej pompy glikoproteiny P (PgP) z produktem leczniczym Everolimus Teva. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 i (lub) PgP, należy rozważyć dostosowanie dawki produktu leczniczego Everolimus Teva w oparciu o przewidywane AUC (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 skutkuje dramatycznym zwiększeniem stężenia ewerolimusu w osoczu (patrz punkt 4.5). Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na dostosowanie dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego jednoczesne podawanie produktu leczniczego Everolimus Teva i silnych inhibitorów nie jest zalecane.
Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Everolimus Teva w skojarzeniu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji. Jeśli produkt leczniczy Everolimus Teva jest podawany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cisaprydem, chinidyną lub pochodnymi alkaloidów sporyszu), pacjenta należy monitorować w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych doustnych substratów CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
Zaburzenia czynności wątroby
Ekspozycja na ewerolimus była zwiększona u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh), umiarkowanymi (B wg skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
Stosowanie produktu Everolimus Teva jest zalecane wyłącznie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh), jeśli potencjalna korzyść z leczenia przewyższa ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Aktualnie brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności klinicznej potwierdzających zalecenia dotyczące dostosowania dawkowania w przypadku działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
Szczepienia
Należy unikać podawania żywych szczepionek w trakcie leczenia produktem leczniczym Everolimus Teva (patrz punkt 4.5).
Komplikacje związane z gojeniem się ran
Utrudnione gojenie się ran to efekt klasowy pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. Należy zachować ostrożność podczas przyjmowania produktu leczniczego Everolimus Teva w okresie okołooperacyjnym.
Powikłania radioterapii
Po zastosowaniu ewerolimusu w trakcie lub krótko po zakończeniu radioterapii zgłaszano poważne i ciężkie reakcje popromienne (takie jak popromienne zapalenie przełyku, popromienne zapalenie płuc i popromienne uszkodzenia skóry), w tym przypadki śmiertelne. Dlatego u pacjentów stosujących ewerolimus należy zachować ostrożność w przypadku nasilenia toksyczności w ścisłym związku czasowym z radioterapią.
Ponadto, u pacjentów leczonych ewerolimusem, którzy byli w przeszłości poddawani radioterapii, zgłaszano zespół popromienny (RRS, ang. radiation recall syndrome). W przypadku wystąpienia RRS należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia ewerolimusem.
Substancje pomocnicze
Laktoza
Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Ewerolimus jest substratem CYP3A4. Jest również substratem i umiarkowanym inhibitorem PgP. Tym samym, substancje, które działają na CYP3A4 i (lub) PgP wpływają na wchłanianie i wydalanie ewerolimusu. W warunkach in vitro ewerolimus jest kompetencyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6.
W Tabeli 2 poniżej przedstawiono zarówno znane, jak i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi inhibitorami i induktorami CYP3A4 i PgP.
Inhibitory CYP3A4 i PgP zwiększające stężenie ewerolimusu
Substancje będące inhibitorami CYP3A4 lub PgP mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez spowolnienie jego metabolizmu lub przenikanie ewerolimusu z komórek jelita.
Induktory CYP3A4 i PgP zmniejszające stężenie ewerolimusu
Substancje będące induktorami CYP3A4 i PgP mogą zmniejszać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez przyspieszenie jego metabolizmu lub nasilenie przenikania ewerolimusu z komórek jelita.
Tabela 2. Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus
| Substancja czynna i rodzaj interakcji | Interakcja – Zmiana AUC/Cmax Ewerolimusu Stosunek średnich geometrycznych (obserwowany zakres) | Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego |
|---|---|---|
| Ketokonazol | AUC ↑15,3-krotnie (zakres 11,2-22,5) Cmax ↑4,1-krotnie (zakres 2,6-7,0) | Jednoczesne podawanie everolimusu i silnych inhibitorów nie jest zalecane. |
| Itrakonazol, posakonazol, worykonazol | Nie badano. Należy spodziewać się dużego zwiększenia stężenia ewerolimusu. | |
| Telitromycyna, klarytromycyna | ||
| Nefazodon | ||
| Rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indinawir, nelfinawir | ||
| Erytromycyna | AUC ↑4,4-krotnie (zakres 2,0-12,6) Cmax ↑2,0-krotnie (zakres 0,9-3,5) | Należy zachować ostrożność, kiedy nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub PgP. U pacjentów wymagających jednoczesnego podania umiarkowanego inhibitora CYP3A4 lub PgP, należy rozważyć zmniejszenie dawki do 5 mg na dobę lub 2,5 mg na dobę. Nie ma danych klinicznych dotyczących takiego dostosowania dawkowania. W związku z różnicami pomiędzy pacjentami, zalecane dostosowanie dawkowania może nie być optymalne dla wszystkich pacjentów, dlatego też zaleca się ścisłą obserwację działań niepożądanych. W przypadku odstawienia umiarkowanego inhibitora CYP3A4 należy wziąć pod uwagę okres wypłukiwania leku z organizmu, trwający co najmniej 2 do 3 dni (przeciętny czas eliminacji większości najczęściej stosowanych umiarkowanych inhibitorów CYP3A4) przed przywróceniem dawki ewerolimusu, stosowanej przed rozpoczęciem leczenia. |
| Imatynib | AUC ↑3,7-krotnie Cmax ↑2,2-krotnie | |
| Werapamil | AUC ↑3,5-krotnie (zakres 2,2-6,3) Cmax ↑2,3-krotnie (zakres 1,3-3,8) | |
| Cyklosporyna, doustnie | AUC ↑2,7-krotnie (zakres 1,5-4,7) Cmax ↑1,8-krotnie (zakres 1,3-2,6) | |
| Flukonazol | Nie badano. Przewidywany wzrost AUC. | |
| Diltiazem | ||
| Dronedaron | Nie badano. Przewidywany wzrost AUC. | |
| Amprenawir, fosamprenawir | Nie badano. Przewidywany wzrost AUC. | |
| Sok grejpfrutowy lub inne pokarmy wpływające na CYP3A4/PgP | Nie badano. Przewidywany wzrost AUC (znaczne zróżnicowanie wpływu). | Należy unikać jednoczesnego leczenia. |
| Ryfampicyna | AUC ↓63% (zakres 0-80%) Cmax ↓58% (zakres 10-70%) | Należy unikać jednoczesnego podawania z silnymi induktorami CYP3A4. Jeśli u pacjenta konieczne jest podanie ewerolimusu z silnym induktorem CYP3A4 należy rozważyć zwiększenie dawki ewerolimusu z 10 mg/dobę nawet do 20 mg/dobę, etapami co 5 mg lub mniej, podawanej w 4 i 8 dniu następującej po podaniu induktora. Przewiduje się, że taka dawka ewerolimusu spowoduje modyfikację AUC do zakresu wielkości obserwowanych bez podawania induktorów CYP3A4. Brak jest jednak danych klinicznych dotyczących takiej modyfikacji dawkowania. W razie przerwania leczenia induktorem CYP3A4 należy wziąć pod uwagę okres wypłukiwania leku z organizmu, trwający co najmniej 3 do 5 dni (uzasadniony czas odwrócenia indukcji enzymów) przed przywróceniem dawki ewerolimusu do wielkości sprzed skojarzonego leczenia. |
| Deksametazon | Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC. | |
| Karbamazepina, fenobarbital, fenytoina | Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC. | |
| Efawirenz, newirapina | Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC. | |
| Dziurawiec (Hypericum Perforatum) | Nie badano. Przewidywane duże zmniejszenie stężenia ewerolimusu. | Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających dziurawiec. |
Leki, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem ewerolimusu
Na podstawie badań in vitro stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek w wysokości 10 mg na dobę nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji u osób zdrowych wykazało, że jednoczesne podanie doustnej dawki midazolamu, przykładowego wrażliwego substratu CYP3A, z ewerolimusem spowodowało 25% wzrost wartości Cmax midazolamu i 30% wzrost AUC(0-inf) midazolamu. Efekt ten jest prawdopodobnie wynikiem zahamowania CYP3A4 w jelicie przez ewerolimus. Dlatego ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną jednocześnie stosowanych doustnych substratów CYP3A4. Nie należy się jednak spodziewać wystąpienia klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnoustrojowo (patrz punkt 4.4).
Jednoczesne podawanie ewerolimusu i długo działającego oktreotydu zwiększyło Cmin oktreotydu, przy stosunku średniej geometrycznej (ewerolimus/placebo) wynoszącej 1,47. Nie udało się ustalić, czy ma to istotny klinicznie wpływ na skuteczność odpowiedzi na leczenie ewerolimusem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi.
Jednoczesne podawanie ewerolimusu i eksemestanu spowodowało zwiększenie Cmin i C2h eksemestanu odpowiednio o 45% i 64%. Jednak odpowiednie stężenia estradiolu w stanie stacjonarnym (4 tygodnie) nie różniły się w obu grupach leczenia. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, otrzymujacych to leczenie skojarzone nie obserwowano częściej reakcji niepożądanych związanych z podawaniem eksemestanu. Jest mało prawdopodobne, by zwiększenie stężeń eksemestanu miało wpływ na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania leku.
Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE)
U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).
Szczepienia
W trakcie leczenia produktem leczniczym Everolimus Teva odpowiedź immunologiczna na szczepienie może być zmieniona i dlatego szczepionka może być mniej skuteczna. Należy unikać stosowania żywych szczepionek w czasie podawania produktu leczniczego Everolimus Teva (patrz punkt 4.4). Przykłady żywych szczepionek to: donosowa szczepionka przeciw grypie, szczepionki przeciw odrze, nagminnemu zapaleniu przyusznic, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin, szczepionka przeciw gruźlicy), przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej i szczepionki przeciw durowi brzusznemu TY21.
Powikłania radioterapii
U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano nasilenie toksyczności radioterapii (patrz punkty 4.4 i 4.8).
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Kobiety w wieku rozrodczym w trakcie przyjmowania ewerolimusu i w okresie do 8 tygodni po zakończeniu leczenia muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję (np. doustną, iniekcyjną, lub implantowaną niezawierającą estrogenów hormonalną metodę kontroli narodzin, antykoncepcję opartą na progesteronie, histerektomię, podwiązanie jajowodów, całkowitą abstynencję, metody barierowe, wkładkę wewnątrzmaciczną i (lub) sterylizację kobiet/mężczyzn). W przypadku mężczyzn nie ma przeciwwskazań do poczęcia dziecka w trakcie leczenia ewerolimusem.
Ciąża
Nie ma wystarczających danych na temat stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym działanie toksyczne na zarodek i płód (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.
Nie zaleca się podawania ewerolimusu kobietom w ciąży i kobietom w okresie rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.
Karmienie piersią
Brak danych na temat przenikania ewerolimusu do mleka ludzkiego. U samic szczurów ewerolimus i (lub) jego metabolity z łatwością przenikają do mleka (patrz punkt 5.3). Z tego względu kobiety przyjmujące ewerolimus nie powinny karmić piersią podczas leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.
Płodność
Nie wiadomo, czy ewerolimus powoduje niepłodność u mężczyzn i kobiet, jednak u pacjentek obserwowano brak miesiączki (wtórny brak miesiączki i inne zaburzenia menstruacyjne) i związane z tym zaburzenia równowagi hormonu luteinizującego (LH)/hormonu folikulotropowego (FSH). Na podstawie obserwacji nieklinicznych stwierdza się możliwość upośledzenia płodności mężczyzn i kobiet w trakcie podawania ewerolimusu (patrz punkt 5.3).
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Everolimus wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować, że powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem Everolimus Teva będą odczuwać zmęczenie.
4.8. Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Profil bezpieczeństwa jest oparty o dane zgromadzone od 2 879 pacjentów biorących udział w jedenastu badaniach klinicznych z zastosowaniem ewerolimusu, w skład których wchodziło sześć randomizowanych, z podwójnie zaślepioną próbą, kontrolowanych placebo badań III fazy oraz pięć otwartych badań I fazy i II fazy w ramach zatwierdzonych wskazań.
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (występującymi ≥1/10) zgromadzonymi z danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania są (w malejącej kolejności): zapalenie jamy ustnej, wysypka, zmęczenie, biegunka, zakażenia, mdłości, zmniejszenie apetytu, niedokrwistość, zaburzenie smaku, zapalenie płuc, obrzęk obwodowy, hiperglikemia, osłabienie, świąd, zmniejszenie wagi ciała, hipercholesterolemia, krwawienie z nosa, kaszel i ból głowy.
Najczęstsze działania niepożądane stopnia 3-4 (częstość występowania ≥1/100 do <1/10) to zapalenie jamy ustnej, niedokrwistość, hiperglikemia, zakażenia, zmęczenie, biegunka, zapalenie płuc, osłabienie, małopłytkowość, neutropenia, duszność, białkomocz, limfopenia, krwotoki, hipofosfatemia, wysypka, nadciśnienie, zapalenie płuc, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) i cukrzyca. Nasilenie działań niepożądanych stopniowano wg CTCAE, wersja 3.0 i 4.03.
Tabelaryczny spis działań niepożądanych
W Tabeli 3 przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych na podstawie zbiorczych danych w łącznej populacji ocenianej pod względem bezpieczeństwa. Działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz klasyfikacją częstości. Kategorie częstości określone są zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 3. Działanie niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych
| Klasyfikacja układów i narządów / Częstość | Działania niepożądane |
|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze – Bardzo często | Zakażeniaa, * |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego – Bardzo często | Niedokrwistość |
| Często | Małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, limfopenia |
| Niezbyt często | Pancytopenia |
| Rzadko | Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa |
| Zaburzenia układu immunologicznego – Niezbyt często | Nadwrażliwość |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – Bardzo często | Zmniejszenie apetytu, hiperglikemia, hypercholesterolemia |
| Często | Hipertriglicerydemia, hipofosfatemia, cukrzyca, hiperlipidemia, hipokaliemia, odwodnienie, hipokalcemia |
| Zaburzenia psychiczne – Często | Bezsenność |
| Zaburzenia układu nerwowego – Bardzo często | Zaburzenia smaku, ból głowy |
| Niezbyt często | Brak smaku |
| Zaburzenia oka – Często | Obrzęk powiek |
| Niezbyt często | Zapalenie spojówek |
| Zaburzenia serca – Niezbyt często | Zastoinowa niewydolność serca |
| Zaburzenia naczyniowe – Często | Krwotokb, nadciśnienie |
| Niezbyt często | Nagłe zaczerwienie zwłaszcza twarzy, zakrzepica żył głębokich |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia – Bardzo często | Zapalenie płucc, krwawienie z nosa, kaszel |
| Często | Duszność |
| Niezbyt często | Krwioplucie, zatorowość płucna |
| Rzadko | Zespół ostrej niewydolności oddechowej |
| Zaburzenia żołądka i jelit – Bardzo często | Zapalenie jamy ustnejd, biegunka, mdłości |
| Często | Wymioty, suchość jamy ustnej, ból brzucha, zapalenie błon śluzowych, ból jamy ustnej, niestrawność, utrudnienia połykania |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – Często | Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – Bardzo często | Wysypka, świąd |
| Często | Suchość skóry, zmiany w obrębie paznokci, łysienie o łagodnym nasileniu, trądzik, rumień, łamliwość paznokci, zespół ręka-stopa, złuszczanie skóry |
| Rzadko | Obrzęk naczynioruchowy* |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – Często | Ból stawów |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych – Często | Białkomocz*, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, niewydolność nerek* |
| Niezbyt często | Zwiększona częstość oddawania moczu w ciągu dnia, ostra niewydolność nerek* |
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi – Często | Nieregularne miesiączkowaniee |
| Niezbyt często | Brak miesiączkie, * |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – Bardzo często | Zmęczenie, osłabienie, obrzęk obwodowy |
| Często | Gorączka |
| Niezbyt często | Ból w klatce piersiowej nie pochodzenia sercowego, utrudnione gojenie się ran |
| Badania diagnostyczne – Bardzo często | Zmniejszenie masy ciała |
| Urazy, zatrucie i powikłania po zabiegach – Częstość nieznana | Zespół przypominający radioterapię, nasilenie reakcji popromiennejf |
* Patrz także podpunkt „Opis wybranych działań niepożądanych”
a W tym wszystkie działania uwzględnione w klasyfikacji "zakażenia i zarażenia pasożytnicze", w tym (często) zapalenie płuc, zakażenie układu moczowego; (niezbyt często) zapalenie oskrzeli, półpasiec, posocznica, ropnie i pojedyncze przypadki zakażeń oportunistycznych [np. aspergiloza, kandydoza, pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) i zapalenie wątroby typu B (patrz także punkt 4.4)] oraz (rzadko) wirusowe zapalenie mięśnia sercowego
b W tym inne krwawienia z różnych miejsc niewymienione osobno
c W tym (bardzo często) zapalenie płuc, (często) śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach i (rzadko) krwotok do pęcherzyków płucnych, reakcje toksyczne ze strony płuc, zapalenie pęcherzyków płucnych
d W tym (bardzo często) zapalenie jamy ustnej, (często) aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej i języka i (niezbyt często) ból języka, zapalenie języka
e Częstość w oparciu o liczbę kobiet w wieku od 10 do 55 lat w danych zbiorczych
f Działanie niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu
Opis wybranych działań niepożądanych
W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, podawanie ewerolimusu wiązano z ciężkimi przypadkami reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, włącznie z przypadkami prowadzącymi do zgonu. Reaktywacja zakażenia jest spodziewanym działaniem w okresie występowania immunosupresji.
W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami niewydolności nerek (włącznie z przypadkami prowadzącymi do śmierci) i białkomoczem. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).
W badaniach klinicznych i na podstawie zgłoszeń spontanicznych zebranych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, podawanie ewerolimusu wiązano z przypadkami braku miesiączki (wtórnego braku miesiączki i innych zaburzeń menstruacyjnych).
W badaniach klinicznych i spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami pneumocystozowego zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), z których część zakończyła się zgonem pacjenta (patrz punkt 4.4).
W badaniach klinicznych i spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego, wraz z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów ACE i bez (patrz punkt 4.4).
Osoby w podeszłym wieku
W łączonej populacji, ocenianej pod względem bezpieczeństwa, 37% pacjentów leczonych ewerolimusem było w wieku ≥65 lat. Liczba pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia była wyższa w grupie pacjentów w wieku ≥65 lat (20% vs. 13%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były: zapalenie płuc (w tym choroba śródmiąższowa płuc), zapalenie jamy ustnej, uczucie zmęczenia i duszność.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu ważne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9. Przedawkowanie
Dane na temat przedawkowania u ludzi są bardzo ograniczone. Po podaniu pojedynczej dawki do 70 mg obserwowano akceptowalną tolerancję. W każdym przypadku przedawkowania należy stosować ogólne środki wspomagające.
5.1. Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe
