Ulotka: Sartesta, Tabletki powlekane (5 mg + 80 mg)
Spis treści
1. Nazwa produktu leczniczego
Sartesta, 5 mg + 80 mg, tabletki powlekane
Sartesta, 5 mg + 160 mg, tabletki powlekane
Sartesta, 10 mg + 160 mg, tabletki powlekane
2. Skład jakościowy i ilościowy
Sartesta, 5 mg + 80 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny maleinianu) oraz 80 mg walsartanu.
Sartesta, 5 mg + 160 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny maleinianu) oraz 160 mg walsartanu.
Sartesta, 10 mg + 160 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny maleinianu) oraz 160 mg walsartanu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. Postać farmaceutyczna
Tabletka powlekana
Sartesta, 5 mg + 80 mg, tabletki powlekane
Okrągłe, obustronnie wypukłe, ciemnożółte tabletki powlekane o średnicy 8 mm.
Sartesta, 5 mg + 160 mg, tabletki powlekane
Owalne, obustronnie wypukłe, ciemnożółte tabletki powlekane z wytłoczonym symbolem "5" po jednej stronie, o wymiarach 14 mm x 8 mm.
Sartesta, 10 mg + 160 mg, tabletki powlekane
Owalne, obustronnie wypukłe, jasnożółte tabletki powlekane z wytłoczonym symbolem "10" po jednej stronie, o wymiarach 14 mm x 8 mm.
4.1. Wskazania do stosowania
Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego.
Produkt leczniczy Sartesta jest wskazany do stosowania u osób dorosłych, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane podczas monoterapii amlodypiną lub walsartanem.
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Zalecana dawka produktu Sartesta to 1 tabletka na dobę.
Produkt Sartesta o mocy 5 mg + 80 mg może być podawany pacjentom, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane podczas monoterapii amlodypiną w dawce 5 mg lub walsartanem w dawce 80 mg.
Produkt Sartesta o mocy 5 mg + 160 mg może być podawany pacjentom, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane podczas monoterapii amlodypiną w dawce 5 mg lub walsartanem w dawce 160 mg.
Produkt Sartesta o mocy 10 mg + 160 mg może być podawany pacjentom, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane podczas monoterapii amlodypiną w dawce 10 mg lub walsartanem w dawce 160 mg lub podczas stosowania produktu Sartesta o mocy 5 mg + 160 mg.
Zaleca się oddzielne dostosowanie dawki poszczególnych substancji czynnych (tj. amlodypiny oraz walsartanu) przed zastosowaniem produktu złożonego. Jeśli jest to klinicznie właściwe, można rozważyć bezpośrednią zmianę monoterapii na stosowanie produktu złożonego.
Dla wygody, pacjenci przyjmujący walsartan i amlodypinę w postaci oddzielnych tabletek/kapsułek mogą otrzymywać produkt Sartesta zawierający te same dawki składników.
Zaburzenia czynności nerek
Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek, zaleca się monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny w osoczu.
Zaburzenia czynności wątroby
Stosowanie produktu Sartesta jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).
Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Sartesta u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub niedrożnością dróg żółciowych (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby bez cholestazy, maksymalna zalecana dawka walsartanu wynosi 80 mg. Nie ustalono zaleceń odnośnie dawkowania amlodypiny u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku zmiany leczenia u kwalifikujących się pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.1) na amlodypinę lub produkt leczniczy Sartesta, należy zastosować najmniejszą dawkę amlodypiny w monoterapii lub amlodypiny jako składnika leku złożonego.
Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej)
Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadku zmiany leczenia u kwalifikujących się pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym na amlodypinę lub produkt leczniczy Sartesta, należy zastosować najmniejszą dawkę amlodypiny w monoterapii lub amlodypiny jako składnika leku złożonego.
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Sartesta u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.
Sposób podawania
Podanie doustne. Tabletki należy połykać popijając wodą. Produkt Sartesta może być przyjmowany podczas posiłku lub niezależnie od posiłków.
4.3. Przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa wątroby lub cholestaza.
- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Sartesta z produktami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR <60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).
- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).
- Ciężkie niedociśnienie.
- Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny).
- Zwężenie drogi odpływu z lewej komory serca (np. kardiomiopatia przerostowa obturacyjna, zwężenie zastawki aorty dużego stopnia).
- Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po przebyciu ostrej fazy zawału serca.
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym.
Ciąża
Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA) u pacjentek w ciąży. Jeśli kontynuacja leczenia AIIRA nie jest konieczna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po potwierdzeniu ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, w razie potrzeby, rozpocząć inne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).
Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni
W badaniach kontrolowanych placebo obserwowano znaczne niedociśnienie u 0,4% pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem, leczonych skojarzeniem amlodypiny i walsartanu. Niedociśnienie objawowe może wystąpić u pacjentów z aktywacją układu renina-angiotensyna (np. pacjentów odwodnionych i (lub) z niedoborem sodu, otrzymujących duże dawki leków moczopędnych), przyjmujących AIIRA. Zaleca się wyrównanie tych zaburzeń przed podaniem produktu Sartesta lub ścisłą obserwację pacjenta na początku leczenia.
Jeśli podczas stosowania produktu Sartesta wystąpi niedociśnienie, pacjenta należy położyć na plecach i, w razie potrzeby, podać fizjologiczny roztwór soli we wlewie dożylnym. Leczenie można kontynuować po ustabilizowaniu ciśnienia tętniczego.
Hiperkaliemia
Podczas jednoczesnego stosowania preparatów uzupełniających potas, leków moczopędnych oszczędzających potas, substytutów soli kuchennej zawierających potas lub innych produktów leczniczych, które mogą zwiększyć stężenie potasu (np. heparyny, itp.), należy zachować ostrożność i często kontrolować stężenie potasu w osoczu.
Zwężenie tętnicy nerkowej
Produkt Sartesta należy stosować ostrożnie w leczeniu nadciśnienia u pacjentów z jednostronnym lub obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki, gdyż u takich pacjentów może wystąpić zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy.
Przeszczepienie nerki
Dotychczas brak doświadczenia związanego z bezpieczeństwem stosowania skojarzenia amlodypiny i walsartanu u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki.
Zaburzenia czynności wątroby
Walsartan jest głównie wydalany w postaci niezmienionej z żółcią. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC zwiększone. Nie ustalono dotychczas zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny. Należy zachować szczególną ostrożność podając produkt Sartesta pacjentom z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby lub niedrożnością dróg żółciowych.
U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby bez cholestazy, maksymalna zalecana dawka wynosi 80 mg walsartanu.
Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawkowania produktu Sartesta u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR >30 ml/min/1,73 m2). W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek, zaleca się monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny w osoczu.
Hiperaldosteronizm pierwotny
Nie należy stosować AIIRA, walsartanu, u pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem, ponieważ choroba podstawowa wpływa u tych pacjentów na aktywność układu renina-angiotensyna.
Obrzęk naczynioruchowy
U pacjentów, u których stosowano walsartan, zgłaszano obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i głośni powodujący niedrożność dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka. U niektórych spośród tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy występował wcześniej po zastosowaniu innych produktów leczniczych, w tym inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE). U pacjentów, u których wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Sartesta i nie należy go podawać ponownie.
Niewydolność serca/stan po zawale mięśnia sercowego
W wyniku zahamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron, można się spodziewać zmian czynności nerek u osób podatnych. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, leczenie inhibitorami ACE i antagonistami receptorów angiotensyny było związane z występowaniem skąpomoczu i (lub) postępującej azotemii oraz (rzadko) ostrej niewydolności nerek i (lub) zgonu. Podobne skutki zgłaszano odnośnie walsartanu. Ocena pacjentów z niewydolnością serca lub po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze uwzględniać ocenę czynności nerek.
W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2), dotyczącym podawania amlodypiny pacjentom z niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA, o etiologii innej niż niedokrwienna, stosowanie amlodypiny było związane z częstszym występowaniem obrzęku płuc, pomimo braku istotnych różnic w częstości występowania pogorszenia niewydolności serca w porównaniu z grupą placebo.
U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosować z zachowaniem ostrożności, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu.
Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej
Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki dwudzielnej lub istotnym zwężeniem zastawki aorty (ale nie dużego stopnia).
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)
Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, AIIRA lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.
U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz AIIRA.
Nie badano stosowania produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan w żadnej innej grupie pacjentów, poza pacjentami z nadciśnieniem tętniczym.
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Interakcje wspólne dla produktu złożonego
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan i innych produktów leczniczych.
Należy wziąć pod uwagę podczas jednoczesnego stosowania
Inne leki przeciwnadciśnieniowe
Powszechnie stosowane leki przeciwnadciśnieniowe (np. alfa-adrenolityki, leki moczopędne) i inne produkty lecznicze o działaniu hipotensyjnym, jako działaniu wynikającym z farmakodynamiki (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, alfa-adrenolityki stosowane w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego) mogą nasilać przeciwnadciśnieniowe działanie produktu złożonego.
Interakcje związane z amlodypiną
Niezalecane jednoczesne stosowanie
Grejpfruty lub sok grejpfrutowy
Nie zaleca się przyjmowania amlodypiny z grejpfrutami lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów może zwiększyć się jej biodostępność, czego skutkiem może być nasilenie działania obniżającego ciśnienie tętnicze.
Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności
Inhibitory CYP3A4
Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna; werapamil lub diltiazem) może powodować zwiększenie, w tym znaczne, narażenia na amlodypinę. Znaczenie kliniczne tych zmian w farmakokinetyce może być większe u pacjentów w podeszłym wieku. Konieczne może być monitorowanie stanu klinicznego oraz dostosowanie dawki.
Induktory CYP3A4 (leki przeciwdrgawkowe [np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, fosfenytoina, prymidon], ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego)
Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowania amlodypiny razem z induktorami CYP3A4, a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jego zakończeniu, należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki.
Symwastatyna
Jednoczesne, wielokrotne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg z symwastatyną w dawce 80 mg powodowało zwiększenie narażenia na symwastatynę o 77%, w porównaniu z symwastatyną stosowaną w monoterapii. U pacjentów przyjmujących amlodypinę zaleca się zmniejszenie dawki symwastatyny do 20 mg na dobę.
Dantrolen (we wlewie)
U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowano prowadzące do śmierci migotanie komór i zapaść krążeniową, powiązane z hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia, takich jak amlodypina, pacjentom podatnym na hipertermię złośliwą oraz podczas leczenia hipertermii złośliwej.
Należy wziąć pod uwagę podczas jednoczesnego stosowania
Inne
W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, amlodypina nie wpływała na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny, digoksyny, warfaryny ani cyklosporyny.
Interakcje związane z walsartanem
Niezalecane jednoczesne stosowanie
Lit
Podczas jednoczesnego stosowania litu i inhibitorów ACE lub AIIRA, w tym walsartanu, odnotowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i jego toksyczności. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w surowicy. W przypadku przyjmowania leków moczopędnych, ryzyko działania toksycznego litu prawdopodobnie może być dodatkowo zwiększone podczas stosowania produktu leczniczego Sartesta.
Leki moczopędne oszczędzające potas, preparaty uzupełniające potas, substytuty soli kuchennej zawierające potas i inne substancje, które mogą zwiększać stężenie potasu
Jeśli produkt leczniczy wpływający na stężenie potasu jest stosowany w skojarzeniu z walsartanem, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu.
Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym wybiórcze inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (>3 g na dobę) i niewybiórcze NLPZ
Podczas jednoczesnego stosowania antagonistów angiotensyny II i NLPZ, może nastąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Dodatkowo, jednoczesne stosowanie AIIRA i NLPZ może powodować zwiększenie ryzyka pogorszenia czynności nerek i zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Dlatego zaleca się monitorowanie czynności nerek na początku leczenia, jak również odpowiednie nawodnienie pacjenta.
Inhibitory transportera wychwytu (ryfampicyna, cyklosporyna) lub transportera wyrzutu (rytonawir)
Wyniki badania metodą in vitro na komórkach wątroby ludzkiej wskazują, że walsartan jest substratem wątrobowego transportera wychwytu OATP1B1 i wątrobowego transportera wyrzutu MRP2. Jednoczesne stosowanie inhibitorów transportera wychwytu (ryfampicyny, cyklosporyny) lub transportera wyrzutu (rytonawir) może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na walsartan.
Podwójna blokada układu RAA podczas stosowania AIIRA, inhibitorów ACE lub aliskirenu
Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, AIIRA lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).
Inne
W monoterapii walsartanem nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji z następującymi substancjami: cymetydyną, warfaryną, furosemidem, digoksyną, atenololem, indometacyną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną, glibenklamidem.
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Amlodypina
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Stosowanie amlodypiny w ciąży zaleca się tylko w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszego leku oraz gdy choroba podstawowa stanowi większe ryzyko dla matki i płodu.
Walsartan
Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są ostateczne; nie można jednak wykluczyć nieznacznego zwiększenia ryzyka. Chociaż brak danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z AIIRAs, podobne ryzyko może dotyczyć tej grupy leków. Jeśli kontynuacja leczenia AIIRAs nie jest konieczna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży.
Po potwierdzeniu ciąży, leczenie antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i, w razie potrzeby, rozpocząć inne leczenie.
Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs) w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie AIIRAs jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Wiadomo, że narażenie na działanie antagonistów receptora angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje działanie toksyczne na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3).
Jeżeli do narażenia na działanie antagonistów receptora angiotensyny II doszło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne nerek i czaszki.
Należy ściśle obserwować noworodki, których matki przyjmowały antagonistów receptora angiotensyny II, za względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Karmienie piersią
Nie zaleca się stosowania produktu Sartesta podczas karmienia piersią, ponieważ brak danych dotyczących stosowania produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan w tym okresie. Zaleca się stosowanie innych leków, o lepiej ustalonym profilu bezpieczeństwa, zwłaszcza w przypadku karmienia noworodka lub wcześniaka.
Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany.
Płodność
Brak badań klinicznych dotyczących wpływu produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan na płodność.
Walsartan
Walsartan nie wpływał niekorzystnie na sprawność reprodukcyjną samców i samic szczura po podaniu doustnym dawek do 200 mg/kg mc. na dobę. Dawka ta stanowi 6-krotność maksymalnej dawki zalecanej u ludzi, podanej w mg/m2 pc. (obliczenia zakładają doustne podanie dawki 320 mg na dobę pacjentowi o masie ciała 60 kg).
Amlodypina
U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia obserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach obserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt 5.3).
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Pacjenci stosujący produkt Sartesta powinni wziąć pod uwagę możliwość sporadycznego wystąpienia zawrotów głowy i znużenia podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Amlodypina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność reagowania może ulec osłabieniu, jeśli pacjent przyjmujący amlodypinę odczuwa zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności.
4.8. Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny w skojarzeniu z walsartanem oceniano w pięciu kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 5 175 pacjentów, z których 2 613 otrzymywało walsartan i amlodypinę. Następujące działania niepożądane występowały najczęściej, były najbardziej istotne lub najcięższe: zapalenie części nosowej gardła, objawy grypopodobne, nadwrażliwość, ból głowy, omdlenie, niedociśnienie ortostatyczne, obrzęk, obrzęk z tworzeniem dołka pod wpływem ucisku, obrzęk twarzy, obrzęki obwodowe, zmęczenie, nagłe zaczerwienienie twarzy, osłabienie, uderzenia gorąca.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane uporządkowano według częstości występowania, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Działania niepożądane | Częstość Sartesta | Amlodypina | Walsartan |
|---|---|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Zapalenie części nosowej gardła | Często | — | — |
| Objawy grypopodobne | Często | — | — | |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu | — | — | Nieznana |
| Leukopenia | — | Bardzo rzadko | — | |
| Neutropenia | — | — | Nieznana | |
| Małopłytkowość, niekiedy z plamicą | — | Bardzo rzadko | Nieznana | |
| Zaburzenia układu immunologicznego | Nadwrażliwość | Rzadko | Bardzo rzadko | Nieznana |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Brak łaknienia | Niezbyt często | — | — |
| Hiperkalcemia | Niezbyt często | — | — | |
| Hiperglikemia | — | Bardzo rzadko | — | |
| Hiperlipidemia | Niezbyt często | — | — | |
| Hiperurykemia | Niezbyt często | — | — | |
| Hipokaliemia | Często | — | — | |
| Hiponatremia | Niezbyt często | — | — | |
| Zaburzenia psychiczne | Depresja | — | Niezbyt często | — |
| Uczucie lęku | Rzadko | — | ||
| Bezsenność/zaburzenia snu | — | Niezbyt często | — | |
| Zmiany nastroju | — | Niezbyt często | — | |
| Dezorientacja | — | Rzadko | — | |
| Zaburzenia układu nerwowego | Zaburzenia koordynacji | Niezbyt często | — | — |
| Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego | Niezbyt często | Często | — | |
| Zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała | Niezbyt często | — | — | |
| Zaburzenia smaku | — | Niezbyt często | — | |
| Zespół pozapiramidowy | — | Nieznana | — | |
| Ból głowy | Często | Często | — | |
| Wzmożone napięcie | — | Bardzo rzadko | — | |
| Parestezja | Niezbyt często | Niezbyt często | — | |
| Neuropatia obwodowa, neuropatia | — | Bardzo rzadko | — | |
| Senność | Niezbyt często | Często | — | |
| Omdlenie | — | Niezbyt często | — | |
| Drżenie | — | Niezbyt często | — | |
| Niedoczulica | — | Niezbyt często | — | |
| Zaburzenia oka | Zaburzenia widzenia | Rzadko | Niezbyt często | — |
| Pogorszenie widzenia | Niezbyt często | Niezbyt często | — | |
| Szum uszny | Rzadko | Niezbyt często | — | |
| Zaburzenia ucha i błędnika | Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego | Niezbyt często | — | Niezbyt często |
| Zaburzenia serca | Kołatanie serca | Niezbyt często | Często | — |
| Omdlenie | Rzadko | — | — | |
| Tachykardia | Niezbyt często | — | — | |
| Zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków) | — | Bardzo rzadko | — | |
| Zawał mięśnia sercowego | — | Bardzo rzadko | — | |
| Zaburzenia naczyniowe | Nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy i szyi | — | Często | — |
| Niedociśnienie | Rzadko | Niezbyt często | — | |
| Niedociśnienie ortostatyczne | Niezbyt często | — | — | |
| Zapalenie naczyń | — | Bardzo rzadko | Nieznana | |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Kaszel | Niezbyt często | Bardzo rzadko | Niezbyt często |
| Duszność | — | Niezbyt często | — | |
| Ból gardła i krtani | Niezbyt często | — | — | |
| Zapalenie błony śluzowej nosa | — | Niezbyt często | — | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, ból w nadbrzuszu | Niezbyt często | Często | Niezbyt często |
| Zmiana rytmu wypróżnień | — | Niezbyt często | — | |
| Zaparcie | Niezbyt często | — | — | |
| Biegunka | Niezbyt często | Niezbyt często | — | |
| Suchość błony śluzowej jamy ustnej | Niezbyt często | Niezbyt często | — | |
| Niestrawność | — | Niezbyt często | — | |
| Nieżyt błony śluzowej żołądka | — | Bardzo rzadko | — | |
| Rozrost dziąseł | — | Bardzo rzadko | — | |
| Nudności | Niezbyt często | Często | — | |
| Zapalenie trzustki | — | Bardzo rzadko | — | |
| Wymioty | — | Niezbyt często | — | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, w tym zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi | — | Bardzo rzadko* | Nieznana |
| Zapalenie wątroby | — | Bardzo rzadko | — | |
| Cholestaza wewnątrzwątrobowa, żółtaczka | — | Bardzo rzadko | — | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Łysienie | — | Niezbyt często | — |
| Obrzęk naczynioruchowy | — | Bardzo rzadko | Nieznana | |
| Pęcherzowe zapalenie skóry | — | — | Nieznana | |
| Rumień | Niezbyt często | — | — | |
| Rumień wielopostaciowy | — | Bardzo rzadko | — | |
| Wykwit | Rzadko | Niezbyt często | — | |
| Nadmierne pocenie się | Rzadko | Niezbyt często | — | |
| Reakcje nadwrażliwości na światło | — | Niezbyt często | — | |
| Świąd | Rzadko | Niezbyt często | Nieznana | |
| Plamica | — | Niezbyt często | — | |
| Wysypka | Niezbyt często | Niezbyt często | Nieznana | |
| Odbarwienie skóry | — | Niezbyt często | — | |
| Pokrzywka i inne postacie wysypki | — | Bardzo rzadko | — | |
| Złuszczające zapalenie skóry | — | Bardzo rzadko | — | |
| Zespół Stevensa-Johnsona | — | Bardzo rzadko | — | |
| Obrzęk Quinckego | — | Bardzo rzadko | — | |
| Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka | — | Nieznana | — | |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | Ból stawów | Niezbyt często | Niezbyt często | — |
| Ból pleców | Niezbyt często | Niezbyt często | — | |
| Obrzęk stawów | Niezbyt często | — | — | |
| Kurcze mięśni | Rzadko | Niezbyt często | — | |
| Ból mięśni | — | Niezbyt często | Nieznana | |
| Obrzęk okolicy kostek | — | Często | — | |
| Uczucie ciężkości | Rzadko | — | ||
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi | — | — | Nieznana |
| Zaburzenia mikcji | — | Niezbyt często | — | |
| Oddawanie moczu w nocy | — | Niezbyt często | — | |
| Częstomocz | Rzadko | Niezbyt często | — | |
| Wielomocz | Rzadko | — | — | |
| Niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek | — | — | Nieznana | |
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | Impotencja | — | Niezbyt często | — |
| Zaburzenia erekcji | Rzadko | — | — | |
| Ginekomastia | — | Niezbyt często | — | |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Osłabienie | Często | Niezbyt często | — |
| Niepokój, złe samopoczucie | — | Niezbyt często | — | |
| Zmęczenie | Często | Często | Niezbyt często | |
| Obrzęk twarzy | Często | — | — | |
| Nagłe zaczerwienienie twarzy, uczucie gorąca na twarzy | Często | — | — | |
| Ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem | — | Niezbyt często | — | |
| Obrzęk | Często | Często | — | |
| Obrzęki obwodowe | Często | — | — | |
| Ból | — | Niezbyt często | — | |
| Obrzęk tworzący dołek pod wpływem ucisku | Często | — | — | |
| Badania diagnostyczne | Zwiększenie stężenia potasu we krwi | — | — | Nieznana |
| Zwiększenie masy ciała | — | Niezbyt często | — | |
| Zmniejszenie masy ciała | — | Niezbyt często | — |
* W większości przypadków odpowiadające cholestazie
Dodatkowe informacje na temat produktu złożonego
Obrzęki obwodowe, znane działanie niepożądane amlodypiny, obserwowano na ogół rzadziej u pacjentów otrzymujących lek złożony zawierający amlodypinę i walsartan niż u pacjentów otrzymujących tylko amlodypinę. W podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach klinicznych, częstość występowania obrzęków obwodowych była następująca:
| Amlodypina (mg) / Walsartan (mg) | 0 | 40 | 80 | 160 | 320 |
|---|---|---|---|---|---|
| 0 | 3,0 | 5,5 | 2,4 | 1,6 | 0,9 |
| 2,5 | 8,0 | 2,3 | 5,4 | 2,4 | 3,9 |
| 5 | 3,1 | 4,8 | 2,3 | 2,1 | 2,4 |
| 10 | 10,3 | brak danych | brak danych | 9,0 | 9,5 |
Częstość występowania obrzęków obwodowych po uśrednieniu dla wszystkich dawek wynosiła 5,1% dla produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan.
Dodatkowe informacje o poszczególnych składnikach
Działania niepożądane, opisane wcześniej dla każdego ze składników osobno (amlodypiny lub walsartanu), mogą być również potencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu Sartesta, nawet, jeśli nie występowały one w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu.
Amlodypina
Często
Senność, zawroty głowy, kołatanie serca, ból brzucha, nudności, obrzęk okolicy kostek.
Niezbyt często
Bezsenność, zmiany nastroju (w tym lęk), depresja, drżenie, zaburzenia smaku, omdlenie, niedoczulica, zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie), szum uszny, niedociśnienie, duszność, nieżyt błony śluzowej nosa, wymioty, niestrawność, łysienie, plamica, zmiana koloru skóry, wzmożona potliwość, świąd, wykwit skórny, ból mięśni, kurcze mięśni, ból, zaburzenia mikcji, zwiększona częstość oddawania moczu, impotencja, ginekomastia, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała.
Rzadko
Dezorientacja.
Bardzo rzadko
Leukopenia, małopłytkowość, reakcje alergiczne, hiperglikemia, wzmożone napięcie, neuropatia obwodowa, zawał serca, zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków), zapalenie naczyń, zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, rozrost dziąseł, zapalenie wątroby, żółtaczka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych*, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, pokrzywka, złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk Quinckego, nadwrażliwość na światło.
* w większości przypadków odpowiadające cholestazie
Zgłaszano pojedyncze przypadki zespołu pozapiramidowego.
Walsartan
Nieznana
Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu, neutropenia, małopłytkowość, zwiększenie stężenia potasu w surowicy, zwiększenie parametrów czynności wątroby, w tym zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, obrzęk naczynioruchowy, ból mięśni, zapalenie naczyń, nadwrażliwość, w tym choroba posurowicza.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9. Przedawkowanie
Objawy
Brak doświadczeń dotyczących przedawkowania produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan. Głównym objawem przedawkowania walsartanu jest znaczne niedociśnienie z zawrotami głowy. Przedawkowanie amlodypiny może objawiać się nadmiernym rozszerzeniem naczyń obwodowych i, ewentualnie, częstoskurczem odruchowym. Opisywano znaczne i potencjalnie przedłużające się niedociśnienie układowe, prowadzące do wstrząsu, zakończonego zgonem.
Leczenie
Jeśli spożycie nastąpiło niedawno, można rozważyć wywołanie wymiotów lub wykonanie płukania żołądka. Wykazano, że podanie węgla aktywnego zdrowym ochotnikom bezpośrednio lub w ciągu 2 godzin po zażyciu amlodypiny spowodowało znaczne zmniejszenie absorpcji amlodypiny. Klinicznie istotne niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem produktu Sartesta wymaga aktywnego podtrzymywania czynności układu sercowo-naczyniowego, w tym monitorowania czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn oraz kontrolowania objętości wewnątrznaczyniowej i ilości oddawanego moczu. W celu przywrócenia napięcia naczyń krwionośnych i ciśnienia tętniczego można podać lek zwężający naczynia krwionośne, pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do jego zastosowania. Dożylne podanie glukonianu wapnia może być korzystne dla odwrócenia skutków blokady kanału wapniowego.
Ani walsartanu, ani amlodypiny nie można usunąć poprzez hemodializę.
5.1. Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna; preparaty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II; preparaty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i antagonistów wapnia, kod ATC: C09DB01
Produkt Sartesta zawiera dwie substancje przeciwnadciśnieniowe o uzupełniającym się mechanizmie działania, stosowane w celu kontrolowania ciśnienia tętniczego u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym: amlodypinę należącą do grupy antagonistów wapnia oraz walsartan należący do grupy antagonistów angiotensyny II. Skojarzenie tych substancji wywiera addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, zmniejszając ciśnienie tętnicze w większym stopniu niż każdy ze składników osobno.
Skojarzenie amlodypiny i walsartanu
Skojarzenie amlodypiny i walsartanu powoduje zależne od dawki addytywne obniżenie ciśnienia tętniczego w całym zakresie dawek terapeutycznych. Przeciwnadciśnieniowe działanie pojedynczej dawki leku złożonego utrzymuje się przez 24 godziny.
Badania kontrolowane placebo
Ponad 1 400 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym otrzymywało amlodypinę w skojarzeniu z walsartanem jeden raz na dobę w dwóch badaniach kontrolowanych placebo. Do badania włączono dorosłych pacjentów z łagodnym do umiarkowanego niepowikłanym samoistnym nadciśnieniem tętniczym (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥95 i <110 mmHg). Z badania wykluczono pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym – z niewydolnością serca, cukrzycą typu I i źle kontrolowaną cukrzycą typu II oraz z zawałem serca lub udarem mózgu w ciągu ostatniego roku w wywiadzie.
Badania kontrolowane substancją czynną, u pacjentów, którzy nie reagowali na monoterapię
W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym substancją czynną, prowadzonym w grupach równoległych wykazano normalizację ciśnienia krwi (ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej podczas najmniejszego stężenia leku <90 mmHg pod koniec badania) u pacjentów z niedostatecznie kontrolowanym ciśnieniem podczas monoterapii walsartanem w dawce 160 mg, u 75% pacjentów otrzymujących amlodypinę w dawce 10 mg w skojarzeniu z walsartanem w dawce 160 mg i 62% pacjentów otrzymujących amlodypinę w dawce 5 mg w skojarzeniu z walsartanem w dawce 160 mg, w porównaniu do 53% pacjentów, którzy otrzymywali w dalszym ciągu tylko walsartan w dawce 160 mg. Dodanie amlodypiny w dawce 10 mg i 5 mg powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego odpowiednio o 6,0/4,8 mmHg oraz 3,9/2,9 mmHg, w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymywali w dalszym ciągu tylko walsartan w dawce 160 mg.
W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym substancją czynną, prowadzonym w grupach równoległych wykazano normalizację ciśnienia krwi (ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej podczas najmniejszego stężenia <90 mmHg pod koniec badania) u pacjentów z niedostatecznie kontrolowanym ciśnieniem podczas monoterapii amlodypiną w dawce 10 mg, u 78% pacjentów otrzymujących amlodypinę w dawce 10 mg w skojarzeniu z walsartanem w dawce 160 mg, w porównaniu do 67% pacjentów, którzy otrzymywali w dalszym ciągu tylko amlodypinę w dawce 10 mg. Dodanie walsartanu w dawce 160 mg powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego o 2,9/2,1 mmHg w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymywali w dalszym ciągu tylko amlodypinę w dawce 10 mg.
Skojarzenie amlodypiny i walsartanu oceniano również w kontrolowanym substancją czynną badaniu z udziałem 130 pacjentów z nadciśnieniem, ze średnim ciśnieniem rozkurczowym mierzonym w pozycji siedzącej ≥110 mmHg i <120 mmHg. W tym badaniu (wyjściowe ciśnienie krwi 171/113 mmHg), podawanie amlodypiny w skojarzeniu z walsartanem w dawce 5 mg + 160 mg zwiększonej do 10 mg + 160 mg spowodowało obniżenie ciśnienia krwi w pozycji siedzącej o 36/29 mmHg, w porównaniu z obniżeniem o 32/28 mmHg podczas podawania lizynoprylu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem w dawce 10 mg + 12,5 mg zwiększonej do 20 mg + 12,5 mg.
W dwóch długookresowych badaniach uzupełniających, działanie skojarzenia amlodypiny i walsartanu utrzymywało się przez ponad rok. Nagłe odstawienie produktu złożonego nie powodowało szybkiego zwiększenia ciśnienia tętniczego.
Wiek, płeć, rasa ani współczynnik masy ciała (≥30 kg/m2, <30 kg/m2) nie mają wpływu na reakcję na leczenie skojarzeniem amlodypiny i walsartanu.
Skojarzenie amlodypiny i walsartanu nie badano w żadnej innej populacji pacjentów, poza pacjentami z nadciśnieniem. Walsartan badano u pacjentów po przebytym zawale serca i z niewydolnością serca. Amlodypinę badano u pacjentów z przewlekłą stabilną dusznicą bolesną, dusznicą naczynioskurczową i udokumentowaną angiograficznie chorobą wieńcową.
Amlodypina
Amlodypina – składnik produktu Sartesta hamuje napływ jonów wapnia przez błony komórkowe do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich ścian naczyń krwionośnych. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny polega na bezpośrednim działaniu rozkurczającym mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, powodując zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego i ciśnienia tętniczego. Dane doświadczalne sugerują, że amlodypina przyłącza się zarówno w miejscach wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych. Kurczliwość mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych zależy od napływu zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek mięśni poprzez specjalne kanały jonowe.
Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem, amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, skutkujące zmniejszeniem ciśnienia krwi w pozycji leżącej i stojącej. Obniżeniu ciśnienia krwi podczas przedłużonego podawania nie towarzyszy istotna zmiana częstości skurczów serca ani stężenia katecholamin w osoczu.
Stężenie w osoczu koreluje z działaniem, zarówno u osób młodych, jak i u pacjentów w podeszłym wieku.
U pacjentów z nadciśnieniem i z prawidłową czynnością nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny powodują zmniejszenie nerkowego oporu naczyniowego oraz zwiększenie współczynnika przesączania kłębuszkowego i efektywnego nerkowego przepływu osocza, bez zmiany frakcji przesączania lub występowania białkomoczu.
Podobnie jak w przypadku innych antagonistów wapnia, pomiary hemodynamiczne czynności serca w spoczynku i podczas ćwiczeń fizycznych (lub marszu) u pacjentów z prawidłową czynnością komór, leczonych amlodypiną, na ogół wykazywały niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego bez istotnego wpływu na współczynnik dP/dt lub na ciśnienie końcoworozkurczowe lewej komory i objętość wyrzutową. W badaniach hemodynamicznych, amlodypina podawana w zakresie dawek terapeutycznych zdrowym zwierzętom i ludziom, nie wykazywała ujemnego działania inotropowego, u ludzi nawet po podaniu w skojarzeniu z beta-adrenolitykami.
Amlodypina nie zmienia czynności węzła zatokowo-przedsionkowego ani przewodzenia przedsionkowo-komorowego u zdrowych zwierząt i ludzi. W badaniach klinicznych, w których amlodypinę podawano w skojarzeniu z beta-adrenolitykami pacjentom z nadciśnieniem lub dusznicą bolesną, nie obserwowano działań niepożądanych w badaniach elektrokardiograficznych.
Stosowanie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym
Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie chorobowości i śmiertelności pod nazwą ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial), w celu porównania nowszego leczenia: amlodypiną w dawce 2,5-10 mg na dobę (antagonista wapnia) lub lizynoprylem w dawce 10-40 mg na dobę (inhibitor ACE), jako leczenia pierwszego rzutu, z podawaniem diuretyku tiazydowego, chlorotalidonu w dawce 12,5-25 mg na dobę pacjentom z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym.
Do badania zrandomizowano łącznie 33 357 pacjentów w wieku 55 lat i starszych z nadciśnieniem tętniczym, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, w tym: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania), lub udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (ogólnie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%), przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu EKG lub w badaniu echokardiograficznym (20,9%), czynne palenie tytoniu (21,9%).
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy stanowiła choroba wieńcowa zakończona zgonem lub zawał serca niezakończony zgonem. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem: współczynnik ryzyka (RR) 0,98, 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. W odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny, w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nie obserwowano jednak istotnej różnicy w śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny pomiędzy leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.
Walsartan
Walsartan jest czynnym po podaniu doustnym, silnym, swoistym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa wybiórczo na odpowiedzialny za znane działanie angiotensyny II podtyp receptora AT1. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu wynikające z zablokowania receptora AT1 za pomocą walsartanu, może stymulować niezablokowany receptor AT2, co, jak się wydaje, równoważy efekty pobudzenia receptora AT1. Walsartan nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej wobec receptora AT1 i ma znacznie (około 20 000-krotnie) większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2.
Walsartan nie hamuje konwertazy angiotensyny (ACE), nazywanej również kininazą II, która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Z powodu braku działania na ACE i wpływu na stężenie bradykininy i substancji P, istnieje małe prawdopodobieństwo, aby leki z grupy antagonistów angiotensyny II były związane z występowaniem kaszlu. W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitorem ACE, występowanie suchego kaszlu było istotnie (p <0,05) rzadsze u pacjentów leczonych walsartanem niż u osób leczonych inhibitorem ACE (odpowiednio 2,6% do 7,9%). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorem ACE w wywiadzie, kaszel wystąpił u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p <0,05). Walsartan nie wiąże się ani nie blokuje receptorów innych hormonów ani kanałów jonowych, istotnych w regulacji sercowo-naczyniowej.
Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego, bez wpływu na częstość tętna.
U większości pacjentów po doustnym podaniu pojedynczej dawki, początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego jest osiągane w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu. Podczas wielokrotnego podawania, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego w przypadku każdej dawki jest na ogół osiągane w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Nagłe odstawienie walsartanu nie jest związane z wystąpieniem nadciśnienia "z odbicia" lub innymi niepożądanymi skutkami klinicznymi.
Inne: podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)
W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE i AIIRA.
Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.
Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz AIIRA. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz AIIRA (patrz punkt 4.4).
Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub AIIRA u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.
5.2. Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość
Amlodypina i walsartan charakteryzują się farmakokinetyką liniową.
Skojarzenie amlodypiny i walsartanu
Po doustnym podaniu skojarzenia amlodypiny i walsartanu, maksymalne stężenie walsartanu i amlodypiny w osoczu osiągane jest odpowiednio po 3 i 6-8 godzinach. Szybkość i zakres wchłaniania skojarzenia amlodypiny i walsartanu odpowiadają biodostępności walsartanu i amlodypiny podanym w postaci oddzielnych tabletek.
Amlodypina
Wchłanianie: Po podaniu doustnym tylko amlodypiny w dawce terapeutycznej, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 6-12 godzinach. Całkowita biodostępność wynosi od 64% do 80%. Przyjmowanie pokarmu nie ma wpływu na biodostępność amlodypiny.
Dystrybucja: Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. W badaniach in vitro dotyczących amlodypiny wykazano, że około 97,5% leku znajdującego się w krwiobiegu wiąże się z białkami osocza.
Metabolizm: Amlodypina jest w znacznym stopniu (około 90%) metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów.
Eliminacja: Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, z końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 30 do 50 godzin. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są po stałym podawaniu przez 7-8 dni. Dziesięć procent substancji macierzystej i 60% metabolitów zostaje wydalone z moczem.
Walsartan
Wchłanianie: Po podaniu doustnym samego walsartanu, maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 23%. Pokarm zmniejsza całkowite narażenie na walsartan (mierzone jako pole pod krzywą, AUC) o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%, chociaż od około 8 godzin po podaniu stężenie walsartanu w osoczu jest podobne w grupie pacjentów po posiłku i w grupie pacjentów na czczo. Zmniejszeniu AUC nie towarzyszy jednak klinicznie istotne osłabienie działania terapeutycznego, i dlatego walsartan może być podawany zarówno z pokarmem, jak i bez.
Dystrybucja: Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że walsartan nie przedostaje się w dużym stopniu do tkanek. Walsartan w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami surowicy.
Metabolizm: Walsartan nie ulega znacznym przekształceniom, tylko około 20% dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksy metabolit w małych stężeniach (mniej niż 10% AUC walsartanu). Metabolit ten nie jest czynny farmakologicznie.
Eliminacja: Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu (t½α <1 h i t½ß około 9 h). Większość walsartanu jest wydalana z kałem (około 83% dawki) i w moczu (około 13% dawki), głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym, klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy – 0,62 l/h (około 30% klirensu całkowitego). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.
Szczególne grupy pacjentów
Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat)
Brak danych farmakokinetycznych w populacji pediatrycznej.
Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej)
Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u młodych pacjentów i u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku, klirens amlodypiny ma tendencję do zmniejszania się, powodując zwiększenie pola pod krzywą (AUC) i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. Średnie ogólnoustrojowe AUC dla walsartanu jest większe o 70% u pacjentów w podeszłym wieku niż u młodych pacjentów, dlatego też w przypadku zwiększania dawki zaleca się zachowanie ostrożności.
Zaburzenia czynności nerek
Zaburzenia czynności nerek nie wpływają w sposób istotny na farmakokinetykę amlodypiny. Zgodnie z oczekiwaniami w przypadku produktu, którego klirens nerkowy wynosi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie zauważono korelacji pomiędzy czynnością nerek a całkowitym narażeniem na walsartan.
Zaburzenia czynności wątroby
Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co powoduje zwiększenie AUC o około 40-60%. U pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby, całkowite narażenie na walsartan (mierzone wartością AUC) jest przeciętnie dwukrotnie większe niż u zdrowych ochotników (dobranych według wieku, płci i masy ciała). Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z chorobami wątroby (patrz punkt 4.2).
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Skojarzenie amlodypiny i walsartanu
Działania niepożądane obserwowane w badaniach na zwierzętach
