Suvezen Neo, Tabletki powlekane (40 mg + 10 mg)

Ulotka: Suvezen Neo, Tabletki powlekane (40 mg + 10 mg)

1. Nazwa produktu leczniczego

SUVEZEN NEO, 10 mg + 10 mg, tabletki powlekane
SUVEZEN NEO, 20 mg + 10 mg, tabletki powlekane
SUVEZEN NEO, 40 mg + 10 mg, tabletki powlekane

2. Skład jakościowy i ilościowy

SUVEZEN NEO, 10 mg + 10 mg: Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg rozuwastatyny (w postaci soli wapniowej rozuwastatyny) oraz 10 mg ezetymibu.

SUVEZEN NEO, 20 mg + 10 mg: Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg rozuwastatyny (w postaci soli wapniowej rozuwastatyny) oraz 10 mg ezetymibu.

SUVEZEN NEO, 40 mg + 10 mg: Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg rozuwastatyny (w postaci soli wapniowej rozuwastatyny) oraz 10 mg ezetymibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

SUVEZEN NEO, 10 mg + 10 mg: Każda tabletka powlekana zawiera 210,9 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).
SUVEZEN NEO, 20 mg + 10 mg: Każda tabletka powlekana zawiera 268,9 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).
SUVEZEN NEO, 40 mg + 10 mg: Każda tabletka powlekana zawiera 384,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana (tabletka)

SUVEZEN NEO, 10 mg + 10 mg: białe do białawych, okrągłe, dwuwypukłe, o średnicy około 9,1 mm tabletki powlekane.
SUVEZEN NEO, 20 mg + 10 mg: żółte do jasnożółtych, okrągłe, dwuwypukłe, o średnicy około 9,9 mm tabletki powlekane.
SUVEZEN NEO, 40 mg + 10 mg: różowe, okrągłe, dwuwypukłe, o średnicy około 11,1 mm tabletki powlekane.

4.1. Wskazania do stosowania

Pierwotna hipercholesterolemia / Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (HoFH)

Produkt leczniczy SUVEZEN NEO jest wskazany jako leczenie uzupełniające dietę u dorosłych pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną oraz nierodzinną) lub homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią:

• u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli samymi statynami,
• u których uzyskano odpowiednią kontrolę za pomocą terapii skojarzonej opartej o ezetymib oraz rozuwastatynę podawanych jednocześnie w tych samych dawkach, jak w preparacie złożonym, ale w postaci oddzielnych produktów leczniczych.

Profilaktyka incydentów sercowo-naczyniowych

Produkt leczniczy SUVEZEN NEO jest wskazany jako leczenie zastępcze u dorosłych pacjentów, u których uzyskano odpowiednią kontrolę za pomocą terapii skojarzonej opartej o ezetymib oraz rozuwastatynę podawanych jednocześnie w tych samych dawkach, jak w preparacie złożonym, ale w postaci oddzielnych produktów leczniczych, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca oraz ostrym zespołem wieńcowym (OZW) w wywiadzie.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi. Powinien ją kontynuować w czasie leczenia produktem leczniczym SUVEZEN NEO.

Produkt leczniczy SUVEZEN NEO nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia.

Jeżeli produkt leczniczy SUVEZEN NEO jest stosowany u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli samymi statynami, dawkę produktu leczniczego SUVEZEN NEO należy dostosować indywidualnie zgodnie z docelowym stężeniem lipidów i odpowiedzią pacjenta.

Jeżeli produkt leczniczy SUVEZEN NEO jest stosowany u pacjentów, u których uzyskano odpowiednią kontrolę za pomocą terapii skojarzonej opartej o rozuwastatynę oraz ezetymib podawanych jednocześnie w tych samych dawkach, jak w preparacie złożonym, ale w postaci oddzielnych produktów leczniczych, rozpoczęcie leczenia lub w razie konieczności dostosowanie dawki powinno się odbywać przez podanie tych substancji czynnych w oddzielnych lekach. Dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek możliwe jest zastosowanie produktu złożonego o określonej mocy. Pacjent powinien stosować moc odpowiadającą jego wcześniejszemu leczeniu.

Zalecana dawka to jedna tabletka produktu leczniczego SUVEZEN NEO raz na dobę.

Jednoczesne stosowanie z produktami wiążącymi kwasy żółciowe

Produkt leczniczy SUVEZEN NEO należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 4 godziny po przyjęciu leku wiążącego kwasy żółciowe (patrz punkt 4.5).

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego SUVEZEN NEO u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne dane są opisane w punktach 4.8, 5.1, 5.2, jednakże na ich podstawie nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku powyżej 70 lat zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Zastosowanie produktu złożonego nie jest odpowiednie do rozpoczęcia leczenia. Rozpoczęcie leczenia lub w razie konieczności dostosowanie dawki powinno się odbywać przez podanie substancji czynnych w oddzielnie. Dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek możliwe jest zastosowanie produktu złożonego o określonej mocy.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5 do 6 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowanie dawki. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 punktów w skali Childa-Pugh) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugh) nie zaleca się stosowania produktu leczniczego SUVEZEN NEO (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Produkt leczniczy SUVEZEN NEO jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg rozuwastatyny.

Dawka produktu leczniczego SUVEZEN NEO (40 mg + 10 mg) jest przeciwwskazana u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie produktu leczniczego SUVEZEN NEO u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest przeciwwskazane niezależnie od dawki (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Rasa

Zaobserwowano zwiększoną ekspozycję układową na rozuwastatynę u pacjentów pochodzących z Azji (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zalecana dawka początkowa rozuwastatyny u pacjentów pochodzących z Azji wynosi 5 mg. Zastosowanie produktu złożonego nie jest odpowiednie do rozpoczęcia leczenia. Do rozpoczęcia leczenia lub modyfikacji dawki powinny być stosowane produkty jednoskładnikowe. Tabletki powlekane produktu leczniczego SUVEZEN NEO 40 mg + 10 mg są przeciwwskazane w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.3 oraz 5.2).

Polimorfizmy genetyczne

Znane są szczególne typy polimorfizmów genetycznych, które prowadzą do zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których stwierdzono występowanie szczególnego rodzaju polimorfizmu, zalecane jest stosowanie mniejszej dawki dobowej produktu leczniczego SUVEZEN NEO.

Dawkowanie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii

U pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Zastosowanie produktu złożonego nie jest odpowiednie do rozpoczęcia leczenia. Do rozpoczęcia leczenia lub modyfikacji dawki powinny być stosowane produkty jednoskładnikowe. Tabletki powlekane produktu leczniczego SUVEZEN NEO 40 mg + 10 mg są przeciwwskazane u niektórych z tych pacjentów (patrz punkty 4.3).

Leczenie skojarzone

Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 oraz BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy produkt leczniczy SUVEZEN NEO jest stosowany jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które w wyniku interakcji z białkami transportującymi, mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy w tym połączenia rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) typranawirem; patrz punkty 4.4 oraz 4.5).

Jeśli to możliwe, należy rozważyć leczenie alternatywne oraz w razie konieczności rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia produktem leczniczym SUVEZEN NEO. W sytuacjach, gdy jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych z produktem leczniczym SUVEZEN NEO jest nieuniknione, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko leczenia skojarzonego oraz dostosowanie dawki rozuwastatyny (patrz punkt 4.5).

Sposób podawania

Podanie doustne. Produkt leczniczy SUVEZEN NEO można przyjmować o dowolnej porze dnia, z jedzeniem lub bez. Tabletkę należy połykać w całości, popijając wodą.

4.3. Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciąża i karmienie piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).
• Czynna choroba wątroby lub niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi oraz każdy wzrost aktywności aminotransferaz w surowicy przekraczający 3-krotnie górną granicę normy (GGN) (patrz punkt 4.4).
• Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.4).
• Pacjenci z miopatią (patrz punkt 4.4).
• Pacjenci jednocześnie leczeni cyklosporyną (patrz punkt 4.5).

Dawka 40 mg + 10 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Czynniki te obejmują:

• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min).
• Niedoczynność tarczycy.
• Występowanie genetycznie uwarunkowanych chorób mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny.
• Wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów.
• Nadużywanie alkoholu.
• Sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu.
• Pochodzenie azjatyckie pacjentów.
• Jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów.

(patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2)

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, w szczególności dawkami większymi niż 20 mg obserwowano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. ból mięśni, miopatię oraz rzadko rabdomiolizę. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania rabdomiolizy związanej z przyjmowaniem rozuwastatyny po wprowadzeniu do obrotu jest wyższa przy dawce 40 mg. Podczas stosowania ezetymibu w okresie po wprowadzeniu do obrotu, zgłaszano przypadki wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Jednakże bardzo rzadko zgłaszano występowanie rabdomiolizy podczas monoterapii ezetymibem oraz w przypadku skojarzenia ezetymibu z innymi produktami leczniczymi, zwiększającymi ryzyko rabdomiolizy.

Jeśli istnieje podejrzenie miopatii na podstawie objawów ze strony mięśni lub miopatia zostanie potwierdzona stężeniem fosfokinazy kreatynowej (CPK), należy niezwłocznie zaprzestać stosowania produktu leczniczego SUVEZEN NEO i innych produktów leczniczych równocześnie przyjmowanych przez pacjenta. Wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie produktem leczniczym SUVEZEN NEO powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii i o konieczności natychmiastowego zgłoszenia każdego niewyjaśnionego bólu mięśni, ich tkliwości lub osłabienia (patrz punkt 4.8).

W kilku przypadkach zgłaszano, że statyny powodowały wystąpienie lub pogorszenie wcześniej występującej miastenii lub ocznej postaci miastenii (patrz punkt 4.8). Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego SUVEZEN NEO w przypadku nasilenia objawów. Zgłaszano przypadki nawrotów objawów po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym lub w obecności innej ewentualnie możliwej przyczyny zwiększenia aktywności CK, gdyż może to prowadzić do nieprawidłowej interpretacji wyniku. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia aktywność CK była znacznie zwiększona (>5xGGN), badania potwierdzające należy przeprowadzić w ciągu 5-7 dni. Jeśli w powtórzonym badaniu kontrolnym CK >5xGGN, nie należy rozpoczynać leczenia.

Przed rozpoczęciem leczenia

Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Czynniki te obejmują:

• zaburzenia czynności nerek,
• niedoczynność tarczycy,
• genetycznie uwarunkowane choroby mięśni występujące u pacjenta lub członków jego rodziny,
• wystąpienie w przeszłości objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leków z grupy fibratów,
• nadużywanie alkoholu,
• wiek powyżej 70 lat,
• sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia produktu w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 oraz 5.2),
• jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów.

W tej grupie pacjentów należy rozważyć ryzyko i możliwe korzyści leczenia, dlatego zalecane jest monitorowanie kliniczne. Jeśli aktywność CK jest znacznie zwiększona przed rozpoczęciem leczenia (>5xGGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

Podczas leczenia

Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania niewyjaśnionego bólu, osłabienia lub kurczy mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. W tej grupie pacjentów należy wykonać badanie aktywności CK. Leczenie należy przerwać, jeśli dojdzie do znacznego zwiększenia aktywności CK (>5xGGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni będą ciężkie i będą powodować codzienny dyskomfort (nawet jeśli aktywność CK będzie </=5x GGN).

Po ustąpieniu objawów klinicznych i zmniejszeniu aktywności CK do wartości prawidłowych można rozważyć ponowne zastosowanie rozuwastatyny lub alternatywnego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce, ściśle monitorując pacjenta. Jeśli u pacjenta nie występują objawy kliniczne, rutynowa kontrola aktywności CK nie jest uzasadniona.

W czasie leczenia statynami, w tym rozuwastatyną, lub po jego zakończeniu odnotowano bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM, ang. immune-mediated necrotising myopathy). IMNM klinicznie charakteryzuje osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy krwi, która utrzymuje się pomimo przerwania leczenia statyną.

W badaniach klinicznych nie uzyskano danych wskazujących zwiększony wpływ na mięśnie szkieletowe w małej grupie pacjentów otrzymujących rozuwastatynę i leczenie skojarzone. Jednakże, u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA razem z pochodnymi kwasu fibrynowego w tym z gemfibrozylem, z cyklosporyną, kwasem nikotynowym, azolami przeciwgrzybiczymi, inhibitorami proteazy oraz antybiotykami makrolidowymi zaobserwowano wzrost częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii.

Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii podczas jednoczesnego stosowania z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Dlatego nie jest zalecane połączenie rozuwastatyny oraz gemfibrozylu. Korzyści wynikające z dalszych zmian stężenia lipidów, w wyniku jednoczesnego zastosowania rozuwastatyny z fibratami lub niacyną, należy starannie rozważyć w stosunku do ryzyka związanego ze stosowaniem tych skojarzeń. Dawka 40 mg rozuwastatyny jest przeciwwskazana podczas jednoczesnego stosowania fibratów (patrz punkty 4.5 oraz 4.8).

Produkt leczniczy SUVEZEN NEO nie powinien być stosowany u jakiegokolwiek pacjenta z ostrym, ciężkim stanem sugerującym miopatię lub predysponującym do rozwoju wtórnej niewydolności nerek w następstwie rabdomiolizy (np. sepsa, niedociśnienie, rozległy zabieg, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, wewnątrzwydzielnicze i elektrolitowe lub niekontrolowane drgawki).

Wpływ na wątrobę

W kontrolowanych badaniach, w których pacjentom podawano jednocześnie ezetymib i statynę, obserwowano nieprzerwane zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥3 razy powyżej górnej granicy normy [GGN]). Zaleca się wykonanie badań czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz 3 miesiące po jego rozpoczęciu. Rozuwastatynę należy odstawić lub należy zmniejszyć dawkę, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy krwi jest wyższa niż 3-krotność wartości górnej granicy normy. Po wprowadzeniu do obrotu częstość występowania skutków ciężkich działań niepożądanych na wątrobę (głównie zwiększonej aktywności aminotransferaz wątrobowych) jest wyższa dla dawki 40 mg.

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią wywołaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym choroba podstawowa powinna być leczona przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego SUVEZEN NEO u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, w związku z nieznanym wpływem zwiększonej ekspozycji na ezetymib (patrz punkt 5.2).

Choroby wątroby i alkohol

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozuwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu i (lub), u których w przeszłości występowały choroby wątroby.

Wpływ na nerki

U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny, zwłaszcza dawką 40 mg, w większości przypadków stwierdzano sporadyczne lub przemijające występowanie białkomoczu, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywanego testem paskowym. Nie stwierdzono, aby występowanie białkomoczu poprzedzało wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych ze strony nerek w okresie po wprowadzeniu do obrotu jest wyższa przy dawce 40 mg. U pacjentów leczonych dawką 40 mg należy rozważyć kontrolę czynności nerek podczas rutynowej kontroli.

Cukrzyca

Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z krajowymi wytycznymi.

W przeprowadzonych badaniach JUPITER, całkowita częstość zgłaszanych przypadków występowania cukrzycy wyniosła 2,8% u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę oraz 2,3% u pacjentów przyjmujących placebo, u większości pacjentów z cukrzycą stężenie glukozy na czczo wynosiło od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Śródmiąższowa choroba płuc

W wyjątkowych przypadkach podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza przyjmowanych długotrwale, zgłaszano występowanie śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Występujące objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączkę). Jeśli u pacjenta podejrzewany jest rozwój śródmiąższowej choroby płuc, należy przerwać leczenie statyną.

Ciężkie skórne reakcje niepożądane

Podczas stosowania rozuwastatyny występowały ciężkie skórne działania niepożądane w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS ang. Stevens-Johnson syndrome) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), mogące zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Przepisując lek, należy poinformować pacjenta o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych oraz uważnie go obserwować w czasie leczenia. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego SUVEZEN NEO i rozważyć alternatywne leczenie.

Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania produktu leczniczego SUVEZEN NEO, nie należy nigdy ponownie stosować tego leku u tego pacjenta.

Inhibitory proteazy

U pacjentów przyjmujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem, zaobserwowano zwiększoną ekspozycję układową na rozuwastatynę. Należy wziąć pod uwagę zarówno korzyści wynikające z obniżenia stężenia lipidów w wyniku zastosowania produktu leczniczego SUVEZEN NEO u pacjentów z HIV przyjmujących inhibitory proteazy oraz możliwość zwiększenia stężeń rozuwastatyny w osoczu, podczas rozpoczynania leczenia oraz zwiększania dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych inhibitorami proteazy. Jednoczesne stosowanie z niektórymi inhibitorami proteazy nie jest zalecane, chyba że dawki rozuwastatyny zostaną odpowiednio dostosowane (patrz punkty 4.2 oraz 4.5).

Fibraty

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami (patrz powyżej oraz punkty 4.3 i 4.5).

Jeśli u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy SUVEZEN NEO i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, leczenie powinno być przerwane. Wskazane jest przeprowadzenie badań pęcherzyka żółciowego (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Leki przeciwzakrzepowe

W przypadku stosowania produktu leczniczego SUVEZEN NEO jednocześnie z warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy kumaryn lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR (ang. International Normalised Ratio – międzynarodowy współczynnik znormalizowany) (patrz punkt 4.5).

Kwas fusydowy

Produktu leczniczego SUVEZEN NEO nie wolno podawać jednocześnie z kwasem fusydowym stosowanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zakończenia jego stosowania. U pacjentów, u których zastosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie statyną należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. Donoszono o przypadkach rabdomiolizy (w tym prowadzących do śmierci) u pacjentów otrzymujących leczenie kwasem fusydowym i jednocześnie leczonych statyną (patrz punkt 4.5) Pacjenta należy poinformować, że powinien niezwłocznie zgłosić się do lekarza w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni.

Leczenie statynami można ponownie włączyć po upływie siedmiu dni od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych sytuacjach, w których konieczne jest dłuższe podawanie kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, konieczność jednoczesnego podawania produktu leczniczego SUVEZEN NEO i kwasu fusydowego należy rozważać indywidualnie w odniesieniu do każdego pacjenta i stosować pod ścisłym nadzorem medycznym.

Rasa

W badaniach farmakokinetycznych wykazano zwiększoną ekspozycję na rozuwastatynę u pacjentów rasy azjatyckiej w porównaniu z rasą kaukaską (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Z uwagi na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, produkt leczniczy SUVEZEN NEO nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.2).

Produkt leczniczy SUVEZEN NEO zawiera laktozę oraz sód

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej tabletce, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Skojarzenia przeciwwskazane:

Cyklosporyna: Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego SUVEZEN NEO z cyklosporyną jest przeciwwskazane z powodu tego, że zawiera on rozuwastatynę (patrz punkt 4.3). Podczas jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i cyklosporyny, wartości AUC dla rozuwastatyny były średnio 7-krotnie większe niż u zdrowych ochotników (patrz Tabela 1). Jednoczesne stosowanie tych leków nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu.

W badaniu z udziałem 8 pacjentów po przeszczepie nerki, z klirensem kreatyniny >50 ml/min, którzy przyjmowali ustaloną dawkę cyklosporyny, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu stwierdzono 3,4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu (zakres 2,3 do 7,9-krotność) w porównaniu do zdrowej populacji kontrolnej z innego badania (n=17), otrzymujących ezetymib w monoterapii.

W innym badaniu u pacjenta po przeszczepie nerki z ciężką niewydolnością nerek, który przyjmował cyklosporynę i wiele innych produktów leczniczych, wykazano 12-krotne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu, w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi wyłącznie ezetymib. W badaniu naprzemiennym (typu: crossover study), w którym uczestniczyło dwunastu zdrowych ochotników stosowanie ezetymibu w dawce 20 mg na dobę przez 8 dni z podaniem pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny w 7. dniu badania spowodowało średnie zwiększenie AUC cyklosporyny o 15% (zakres 10% zmniejszenia do 51% zwiększenia) w porównaniu do 100 mg wyłącznie cyklosporyny w pojedynczej dawce. Nie przeprowadzono badania kontrolowanego dotyczącego wpływu jednoczesnego stosowania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepie nerki.

Skojarzenia niezalecane:

Fibraty i inne produkty hipolipemizujące: Lekarze powinni wziąć pod uwagę możliwe ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego u pacjentów przyjmujących fenofibrat i ezetymib (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli u pacjenta przyjmującego ezetymib i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, należy przerwać leczenie. Wskazane jest przeprowadzenie badań pęcherzyka żółciowego (patrz punkt 4.8).

Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje nieznaczne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu (odpowiednio w przybliżeniu 1,5 oraz 1,7-krotnie).

Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniach z udziałem zwierząt, ezetymib czasami zwiększał stężenie cholesterolu w żółci pęcherzyka żółciowego, ale nie u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych podczas stosowania ezetymibu w dawkach terapeutycznych.

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powoduje 2-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia rozuwastatyny (Cmax) oraz powierzchni pola pod krzywą (AUC) (patrz punkt 4.4). W przeprowadzonych specyficznych badaniach dot. interakcji nie należy się spodziewać wystąpienia istotnych interakcji farmakokinetycznych z fenofibratem, jednakże mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu, innych leków z grupy fibratów oraz niacyny (kwasu nikotynowego) w dawce zmniejszającej stężenie lipidów (większa lub równa 1 g na dobę) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, prawdopodobnie dlatego, że leki te – podawane pojedynczo mogą powodować miopatię. Jednoczesne stosowanie dawki 40 mg + 10 mg oraz leków z grupy fibratów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Inhibitory proteazy: Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy znacząco zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę (patrz Tabela 1). W przeprowadzonym badaniu farmakokinetyki jednoczesne zastosowanie u zdrowych ochotników rozuwastatyny w dawce 10 mg oraz połączenia dwóch inhibitorów proteazy (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru) spowodowało około trzykrotne i siedmiokrotne zwiększenie odpowiednio AUC i Cmax rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie skojarzeń rozuwastatyny i niektórych inhibitorów proteazy może być brane pod uwagę po starannym rozważeniu dostosowania dawki rozuwastatyny na podstawie spodziewanego wzrostu ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 4.5, Tabela 1).

Inhibitory białek transportujących: Rozuwastatyna jest substratem pewnych białek transportujących, w tym transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 oraz transportera wypompowującego BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z produktami leczniczymi, które są inhibitorami tych transporterów białkowych, może prowadzić do wzrostu stężeń rozuwastatyny w surowicy krwi oraz zwiększonego ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 4.5, Tabela 1).

Kwas fusydowy: Ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy, może być większe po jednoczesnym podawaniu kwasu fusydowego stosowanego ogólnoustrojowo ze statynami. Mechanizm tych interakcji nie jest jeszcze znany (nie wiadomo, czy wynika z farmakodynamiki, farmakokinetyki czy też obydwu). Donoszono o przypadkach rabdomiolizy (w tym przypadki zgonów) u pacjentów przyjmujących jednocześnie to skojarzenie.

Jeżeli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na czas podawania kwasu fusydowego (patrz również punkt 4.4.).

Inne interakcje:

Enzymy układu cytochromu P450: Z badań in vitro oraz in vivo wynika, że rozuwastatyna nie ma działania hamującego ani pobudzającego izoenzymy układu cytochromu P450. Ponadto enzymy te wykazują słabe powinowactwo do rozuwastatyny. Dlatego nie należy spodziewać się interakcji lekowych wynikających z metabolizmu zachodzącego za pośrednictwem cytochromu P450. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji rozuwastatyny z flukonazolem (inhibitor izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4) czy ketokonazolem (inhibitor izoenzymów CYP2A6 i CYP3A4).

W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów metabolizujących leki z grupy cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych farmakokinetycznie interakcji pomiędzy ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 oraz 3A4 lub przez N-acetylotransferazę.

Leki zobojętniające: Jednoczesne przyjmowanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie ma wpływu na jego biodostępność. Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie jest uważane za klinicznie istotne.

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesin zmniejszających kwaśność soku żołądkowego zawierających wodorotlenek glinu i magnezu powodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Działanie to było mniejsze, gdy leki zobojętniające były zażywane 2 godziny po zastosowaniu rozuwastatyny. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie zostało zbadane.

Kolestyramina: Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronian ezetymibu) o około 55%. W wyniku tej interakcji po włączeniu ezetymibu do leczenia kolestyraminą, efekt zwiększonej redukcji stężenia cholesterolu frakcji lipoprotein niskiej gęstości (LDL-C) może ulec osłabieniu (patrz punkt 4.2).

Leki przeciwzakrzepowe, antagoniści witaminy K: Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu dotyczące zwiększenia międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których dołączono leczenie ezetymibem. W przypadku stosowania produktu leczniczego SUVEZEN NEO jednocześnie z warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy kumaryn lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR (patrz punkt 4.4).

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryn) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika normalizowanego (INR). Zaprzestanie podawania rozuwastatyny lub zmniejszenie jej dawki może powodować zmniejszenie INR. W takich przypadkach należy odpowiednio kontrolować INR.

Klopidogrel: Wykazano, że klopidogrel zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę u leczonych pacjentów poprzez zwiększenie 2-krotnie (AUC) i 1,3-krotnie (Cmax) po podaniu dawki 300 mg klopidogrelu oraz 1,4-krotnie (AUC) bez wpływu na Cmax po wielokrotnym podaniu dawki 75 mg klopidogrelu.

Tikagrelor: Tikagrelor może wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko kumulacji rozuwastatyny. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej i rabdomiolizy.

Erytromycyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powoduje zmniejszenie powierzchni pola pod krzywą AUC(0-t) rozuwastatyny o 20%, a stężenia maksymalnego Cmax rozuwastatyny o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększeniem motoryki jelit po zastosowaniu erytromycyny.

Doustne środki antykoncepcyjne/hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) etynyloestradiolu i norgestrelu o odpowiednio 26 i 34%. Zwiększone stężenia w osoczu należy uwzględnić podczas ustalania dawki leku antykoncepcyjnego. Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dla kobiet przyjmujących jednocześnie rozuwastatynę i HTZ, dlatego nie można wykluczyć występowania podobnego działania. Jednakże skojarzenie to było stosowane przez wiele pacjentek biorących udział w badaniach klinicznych i było dobrze tolerowane.

W przeprowadzonych badaniach dot. interakcji ezetymib nie wywierał wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu).

Inne produkty lecznicze: Na podstawie przeprowadzonych badań klinicznych dotyczących interakcji można przypuszczać, że nie występują klinicznie istotne interakcje z digoksyną. W badaniach klinicznych dotyczących interakcji stwierdzono, że ezetymib nie ma wpływu na parametry farmakokinetyczne dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, glipizydu, tolbutamidu czy midazolamu, podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie wpływała na jego biodostępność.

Rozuwastatyna/ezetymib: Jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu powodowało 1,2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) rozuwastatyny u osób z hipercholesterolemią (Tabela 1). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznych w zakresie działań niepożądanych pomiędzy rozuwastatyną a ezetymibem (patrz punkt 4.4).

Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz także Tabela 1)

Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny oraz innych produktów leczniczych, o których wiadomo, że zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, dawki muszą być dostosowane. Maksymalną dawkę dobową należy tak zmodyfikować, aby oczekiwana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekroczyła 40 mg na dobę, bez przyjmowania produktów leczniczych wchodzących w interakcje, na przykład dawka 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (1,9-krotny wzrost) oraz dawka 10 mg rozuwastatyny z połączeniem rytonawir/atazanawir (3,1-krotny wzrost).

Tabela 1. Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na ekspozycję rozuwastatyny (AUC; w kolejności wielkości malejących) z opublikowanych badań klinicznych

Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję	Schemat dawkowania rozuwastatyny	Zmiana AUC rozuwastatyny*
Cyklosporyna 75 mg, dwa razy na dobę do 200 mg, dwa razy na dobę, 6 miesięcy	10 mg raz na dobę, 10 dni	7,1-krotny ↑
Regorafenib 160 mg, raz na dobę, 14 dni	5 mg, dawka pojedyncza	3,8-krotny ↑
Atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg, raz na dobę, 8 dni	10 mg, dawka pojedyncza	3,1-krotny ↑
Welpataswir 100 mg, raz na dobę	10 mg, dawka pojedyncza	2,7-krotny ↑
Ombitaswir 25 mg/parytaprewir 150 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę/dasabuwir 400 mg, dwa razy na dobę, 14 dni	5 mg, dawka pojedyncza	2,6-krotny ↑
Grazoprewir 200 mg/elbaswir 50 mg, raz na dobę, 11 dni	10 mg, dawka pojedyncza	2,3-krotny ↑
Glekaprewir 400 mg/pibrentaswir 120 mg, raz na dobę, 7 dni	5 mg, raz na dobę, 7 dni	2,2-krotny ↑
Lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg, dwa razy na dobę, 17 dni	20 mg, raz na dobę, 7 dni	2,1-krotny ↑
Klopidogrel w dawce nasycającej 300 mg, a następnie 75 mg po 24 godzinach	20 mg, dawka pojedyncza	2-krotny ↑
Klopidogrel 300 mg dawka nasycająca, a następnie 75 mg raz na dobę, 7 dni	40 mg, raz na dobę	2-krotny ↑, 1,4-krotny ↑
Gemfibrozyl 600 mg, dwa razy na dobę, 7 dni	80 mg, dawka pojedyncza	1,9-krotny ↑
Eltrombopag 75 mg, raz na dobę, 5 dni	10 mg, dawka pojedyncza	1,6-krotny ↑
Darunawir 600 mg/rytonawir 100 mg, dwa razy na dobę, 7 dni	10 mg, raz na dobę, 7 dni	1,5-krotny ↑
Typranawir 500 mg/rytonawir 200 mg, dwa razy na dobę, 11 dni	10 mg, dawka pojedyncza	1,4-krotny ↑
Dronedaron 400 mg, dwa razy na dobę	Nie jest dostępny	1,4-krotny ↑
Itrakonazol 200 mg, raz na dobę, 5 dni	10 mg, dawka pojedyncza	1,4-krotny ↑**
Ezetymib 10 mg, raz na dobę, 14 dni	10 mg, raz na dobę, 14 dni	1,2-krotny ↑**
Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg, dwa razy na dobę, 8 dni	10 mg, dawka pojedyncza	↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 dni	40 mg, 7 dni	↔
Sylimaryna 140 mg, trzy razy na dobę, 5 dni	10 mg, dawka pojedyncza	↔
Fenofibrat 67 mg, trzy razy na dobę, 7 dni	10 mg, 7 dni	↔
Ryfampicyna 450 mg, raz na dobę, 7 dni	20 mg, dawka pojedyncza	↔
Ketokonazol 200 mg, dwa razy na dobę, 7 dni	80 mg, dawka pojedyncza	↔
Flukonazol 200 mg, raz na dobę, 11 dni	80 mg, dawka pojedyncza	↔
Erytromycyna 500 mg, cztery razy na dobę, 7 dni	80 mg, dawka pojedyncza	20% ↓
Bajkalin 50 mg, trzy razy na dobę, 14 dni	20 mg, dawka pojedyncza	47% ↓

*Dane podane jako zmiany x-krotne oznaczają prostą zależność pomiędzy terapią skojarzoną a monoterapią rozuwastatyną. Dane podane jako zmiana % oznaczają % różnicę w stosunku do monoterapii rozuwastatyną. Wzrost jest oznaczony „↑”, brak zmian jako „↔”, spadek jako „↓”.
**Przeprowadzono kilka badań interakcji z różnymi dawkami rozuwastatyny, tabela przedstawia najbardziej istotny wskaźnik.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie produktu leczniczego SUVEZEN NEO jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży.

Ciąża

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w okresie ciąży. Badania z udziałem zwierząt dotyczące stosowania ezetymibu w monoterapii nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3).

Ze względu na to, że cholesterol oraz inne produkty jego przemiany są niezbędne do prawidłowego rozwoju płodu, spodziewane ryzyko stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA przewyższa korzyści wynikające z leczenia w ciąży. Wyniki badań z udziałem zwierząt zawierają ograniczone dowody toksyczności reprodukcyjnej (patrz punkt 5.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego SUVEZEN NEO, powinna niezwłocznie przerwać jego przyjmowanie.

Karmienie piersią

Badania na szczurach wykazały, że ezetymib jest wydzielany do mleka tych zwierząt. Nie wiadomo, czy ezetymib jest wydzielany do mleka kobiecego.

Rozuwastatyna jest wydzielana z mlekiem karmiących samic szczura. Brak danych dotyczących wydzielania z mlekiem kobiet karmiących (patrz punkt 4.3).

Płodność

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi. Ezetymib nie wpływał na płodność samców i samic szczura, natomiast rozuwastatyna w większych dawkach wywierała toksyczny wpływ na jądra u samców małp i psów (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane poprzednio zgłaszane dla poszczególnych składników (ezetymib lub rozuwastatyna) mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego SUVEZEN NEO.

W przeprowadzonych badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni, ezetymib w dawce 10 mg na dobę podawano 2396 pacjentom w monoterapii, 11 308 pacjentom w skojarzeniu ze statyną lub 185 pacjentom w skojarzeniu z fenofibratem.

Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Całkowita częstość występowania działań niepożądanych była podobna pomiędzy ezetymibem i placebo. Stwierdzono również, że liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, była porównywalna w grupach przyjmujących ezetymib i placebo.

Działania niepożądane występujące po zastosowaniu rozuwastatyny są najczęściej łagodne i przemijające. Mniej niż 4% pacjentów leczonych rozuwastatyną, biorących udział w kontrolowanych badaniach klinicznych, wycofało się z badania ze względu na działania niepożądane.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych została podana zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	rzadko	trombocytopenia
	częstość nieznana	trombocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	rzadko	reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy
	częstość nieznana	nadwrażliwość (w tym wysypka, pokrzywka, anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy)
Zaburzenia endokrynologiczne	często	cukrzyca
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	niezbyt często	zmniejszenie apetytu
Zaburzenia psychiczne	częstość nieznana	depresja
Zaburzenia układu nerwowego	często	ból głowy, zawroty głowy
	niezbyt często	parestezje
	bardzo rzadko	polineuropatia, zanik pamięci
	częstość nieznana	neuropatia obwodowa, zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary senne), zawroty głowy; parestezje, miastenia
Zaburzenia oka	częstość nieznana	oczna postać miastenii
Zaburzenia naczyniowe	niezbyt często	nagłe zaczerwienienie twarzy, nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	niezbyt często	kaszel
	częstość nieznana	kaszel, duszność
Zaburzenia żołądka i jelit	często	zaparcie, nudności, ból brzucha, biegunka, wzdęcia z oddawaniem wiatrów
	niezbyt często	niestrawność; choroba refluksowa przełyku; nudności, suchość w jamie ustnej; zapalenie błony śluzowej żołądka
	rzadko	zapalenie trzustki
	częstość nieznana	biegunka, zapalenie trzustki; zaparcie
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	rzadko	zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych
	bardzo rzadko	żółtaczka, zapalenie wątroby
	częstość nieznana	zapalenie wątroby, kamica żółciowa, zapalenie pęcherzyka żółciowego
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	niezbyt często	świąd, wysypka, pokrzywka
	częstość nieznana	zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	często	ból mięśni
	niezbyt często	ból stawów; kurcze mięśni; ból karku, ból pleców; osłabienie mięśni; ból kończyn
	rzadko	miopatia (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza, toczeń rumieniowaty polekowy, pęknięcie mięśni
	bardzo rzadko	ból stawów
	częstość nieznana	martwicza miopatia o podłożu immunologicznym, zaburzenia ścięgien, czasami powikłane zerwaniem, ból mięśni; miopatia/rabdomioliza (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	bardzo rzadko	krwiomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	bardzo rzadko	ginekomastia
Badania diagnostyczne	często	zwiększenie aktywności aminotransferaz AlAT i (lub) AspAT
	niezbyt często	zwiększenie aktywności aminotransferaz AlAT i (lub) AspAT; zwiększenie aktywności CPK we krwi; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy; nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	często	osłabienie, zmęczenie
	niezbyt często	ból w klatce piersiowej, ból, osłabienie; obrzęki obwodowe
	częstość nieznana	obrzęki, osłabienie

Wydaje się, że tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania działań niepożądanych jest zależna od dawki.

Wpływ na nerki

U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano występowanie, stwierdzonego testem paskowym białkomoczu, głównie pochodzenia kanalikowego. Podczas leczenia dawkami 10 mg i 20 mg u mniej niż 1% pacjentów i u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg stwierdzano zmiany wyniku obecności białka w moczu z „brak” lub „śladowe” na „++” lub wyższe. Po zastosowaniu dawki 20 mg nieznacznie częściej stwierdzano zmianę wyniku obecności białka w moczu (z „brak” lub „śladowe” na „+”). W większości przypadków białkomocz zmniejsza się lub przemija podczas leczenia. Na podstawie przeglądu danych z badań klinicznych i z okresu po wprowadzeniu do obrotu do chwili obecnej nie ustalono związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek.

Krwiomocz zaobserwowano u pacjentów leczonych rozuwastatyną, a dane z badań klinicznych wskazują, że częstość występowania jest niewielka.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych wszystkimi dawkami rozuwastatyny, w szczególności dawką większą niż 20 mg, stwierdzono wpływ na mięśnie szkieletowe, np. ból mięśni, miopatię (w tym zapalenie mięśni) oraz rzadko rabdomiolizę, z ostrą niewydolnością nerek lub bez.

U pacjentów leczonych rozuwastatyną stwierdzano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej zależne od dawki. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. W razie zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (>5 x GGN) należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.4).

Wpływ na wątrobę

U niewielkiej liczy pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano, podobnie jak po zastosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, zwiększenie aktywności aminotransferaz zależne od dawki. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające.

Częstość zgłaszania dotycząca występowania rabdomiolizy, poważnych zdarzeń nerkowych i ciężkich zdarzeń wątrobowych (składających się głównie ze wzrostu aktywności aminotransferaz wątrobowych) jest wyższa w przypadku dawki 40 mg.

Poniższe działania niepożądane obserwowano podczas stosowania niektórych statyn:

• Zaburzenia funkcji seksualnych
• W wyjątkowych przypadkach śródmiąższowe zapalenie płuc, szczególnie podczas długotrwałego stosowania (patrz punkt 4.4).

Parametry laboratoryjne

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną, w których lek był stosowany w monoterapii, częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i (lub) AspAT ≥3 x GGN w kolejnych oznaczeniach) była podobna w grupach przyjmujących ezetymib (0,5%) oraz placebo (0,3%). W badaniach, w których leki stosowano w skojarzeniu, częstość wynosiła 1,3% w grupie pacjentów przyjmujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4% w grupie pacjentów przyjmujących wyłącznie statynę. Zwiększenie aktywności enzymów przebiegało na ogół bez objawów; nie stwierdzano cech zastoju żółci. Aktywność aminotransferaz powracała do wartości początkowych po zaprzestaniu leczenia lub podczas jego kontynuacji (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększenie aktywności CPK >10xGGN u 4 spośród 1647 (0,2%) pacjentów stosujących wyłącznie ezetymib w porównaniu z 1 spośród 786 (0,1%) pacjentów stosujących placebo oraz u 1 spośród 917 (0,1%) pacjentów stosujących jednocześnie ezetymib i statynę w porównaniu z 4 spośród 929 (0,4%) pacjentów stosujących wyłącznie statynę. Nie stwierdzono większej liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (placebo lub wyłącznie statyna) (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego SUVEZEN NEO nie została określona u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1).

Rozuwastatyna: W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży zaobserwowano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej >10xGGN oraz objawy ze strony mięśni po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej w porównaniu z grupą dorosłych. Pod innymi względami profil bezpieczeństwa rozuwastatyny był podobny u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi.

Ezetymib: W badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6 do 10 lat) z heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną hipercholesterolemią (n=138) u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥3 x GGN, w kolejnych oznaczeniach) w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie odnotowano wzrostu aktywności CPK (≥10 x GGN). Nie zaobserwowano przypadków miopatii.

W osobnym badaniu z udziałem młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=248) u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem i (lub) symwastatyną obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥3 x GGN, w kolejnych oznaczeniach) w porównaniu z 2% pacjentów (2 pacjentami) stosujących symwastatynę w monoterapii; wielkości te wynosiły odpowiednio 2% (2 pacjentów) i 0% w przypadku podwyższenia stężenia CPK (≥10 x GGN). Nie zaobserwowano przypadków miopatii. Te badania nie były dostosowane do oceny porównawczej rzadko występujących działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.

Ezetymib

W badaniach klinicznych, ezetymib był ogólnie dobrze tolerowany w dawce 50 mg na dobę podawanej 15 zdrowym ochotnikom przez okres do 14 dni lub dawce 40 mg na dobę podawanej 18 pacjentom z hipercholesterolemią pierwotną przez okres do 56 dni. W badaniach z udziałem zwierząt nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciu pojedynczej dawki doustnej 5000 mg/kg mc. ezetymibu u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg mc. u psów.

Informowano o kilku przypadkach przedawkowania ezetymibu: większość tych przypadków nie była związana z występowaniem działań niepożądanych. Raportowane działania niepożądane nie były ciężkie.

Rozuwastatyna

Należy kontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej (CK). Wydaje się, że hemodializa nie ma zastosowania w leczeniu przedawkowania.

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA w połączeniach z innymi lekami zmniejszającymi stężenie cholesterolu i trójglicerydów we krwi