Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed, Tabletki

Ulotka: Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed, Tabletki

1. Nazwa produktu leczniczego

Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed, 200 mg + 245 mg, tabletki powlekane

2. Skład jakościowy i ilościowy

Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny oraz 245 mg tenofowiru dizoproksyl (co odpowiada 300 mg tenofowiru dizoproksylu fumaranu lub 136 mg tenofowiru).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka powlekana zawiera 0,76 mg lecytyny sojowej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana.

Białe lub białawe tabletki powlekane w zmodyfikowanym kształcie kapsułek, z wytłoczonym oznakowaniem „EM” po jednej stronie oraz „144” po drugiej stronie tabletki. Wymiary tabletki wynoszą około 19,20 mm x 9,70 mm.

4.1. Wskazania do stosowania

Leczenie zakażenia HIV-1:

Produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed jest wskazany do skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej dorosłych zakażonych HIV-1 (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed jest także wskazany w leczeniu młodzieży zakażonej HIV-1, z opornością na NRTI albo toksycznościami wykluczającymi stosowanie leków pierwszego rzutu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

Profilaktyka przedekspozycyjna

Produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed jest wskazany w połączeniu z zasadami bezpiecznego seksu w profilaktyce przedekspozycyjnej (ang. pre-exposure prophylaxis, PrEP) u dorosłych i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka, w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 drogą płciową (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Terapia produktem leczniczym Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawkowanie

Leczenie zakażenia HIV u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 35 kg: jedna tabletka, jeden raz na dobę.

Zapobieganie zakażeniu HIV u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych o masie ciała co najmniej 35 kg: jedna tabletka, jeden raz na dobę.

Jeżeli będzie konieczne przerwanie leczenia lub modyfikacja dawki jednego ze składników produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed, dostępne są produkty lecznicze zawierające samą emtrycytabinę lub sam tenofowiru dizoproksyl do leczenia zakażenia HIV-1. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków.

Jeżeli pominięto dawkę produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed należy przyjąć jak najszybciej i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pominięto dawkę i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki i należy powrócić do zwykłego schematu dawkowania.

Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego wystąpiły wymioty, należy przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia, nie należy przyjmować drugiej dawki.

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku: Dostosowanie dawki produktu leczniczego nie jest wymagane (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek: Emtrycytabina i tenofowir wydalane są przez nerki i u osób z zaburzeniami czynności nerek zwiększa się narażenie na emtrycytabinę i tenofowir (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dorośli z zaburzeniami czynności nerek: Produkt leczniczy należy stosować tylko u osób z klirensem kreatyniny <80 mL/min wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają możliwe zagrożenia. Patrz Tabela 1.

	Leczenie zakażenia HIV-1	Profilaktyka przedekspozycyjna
Łagodne zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 50–80 mL/min)	Ograniczone dane pochodzące z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę (patrz punkt 4.4).	Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę u osób niezakażonych HIV-1, z klirensem kreatyniny 60-80 mL/min. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u osób niezakażonych HIV-1, z klirensem kreatyniny <60 ml/min, ponieważ produkt leczniczy nie był badany w tej populacji (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30–49 mL/min)	Podawanie co 48 godzin jest zalecane na podstawie danych farmakokinetycznych wzorowanych na dawce pojedynczej dla emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów niezakażonych HIV, z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4).	Nie zaleca się stosowania w tej populacji.
Ciężkie zaburzenie nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) i pacjenci poddawani hemodializie	Nie zaleca się, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabletek złożonych.	Nie zaleca się stosowania w tej populacji.

Dzieci i młodzież z zaburzeniem czynności nerek: Nie zaleca się stosowania u osób w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenie czynności wątroby: nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem u dzieci w wieku poniżej 12 lat (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Podanie doustne. Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego z pokarmem.

Tabletkę powlekaną można rozkruszyć i zawiesić w około 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego, po czym natychmiast wypić.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na orzeszki ziemne lub soję albo na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stosowanie w profilaktyce przedekspozycyjnej u osób z nieznanym lub dodatnim wynikiem na obecność wirusa HIV-1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Przenoszenie HIV

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia przeniesienia zakażenia HIV przez osoby zarażone, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Pacjenci zakażeni szczepami HIV-1 zawierającymi mutacje

Nie należy stosować produktu leczniczego u uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R (patrz punkt 5.1).

Podstawowa strategia zapobiegania zakażeniu HIV-1

Emtrycytabina z tenofowiru dizoproksylem nie zawsze skutecznie zapobiega zakażeniu HIV-1. Czas do pojawienia się ochrony po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego nie jest znany.

Produkt leczniczy należy stosować wyłącznie w profilaktyce przedekspozycyjnej jako część ogólnej strategii zapobiegania zakażeniu HIV-1, obejmującej stosowanie innych środków zapobiegających zakażeniu HIV-1 (takich jak: stałe i prawidłowe stosowanie prezerwatyw, znajomość statusu HIV-1, regularne badanie w celu wykrycia innych zakażeń przenoszonych drogą płciową).

Ryzyko oporności w przypadku niewykrytego zakażenia HIV-1:

Produkt leczniczy należy stosować wyłącznie w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 u osób z potwierdzonym ujemnym wynikiem na obecność wirusa HIV (patrz punkt 4.3). Należy często i regularnie (np. co najmniej raz na 3 miesiące) powtarzać badania wykluczające zakażenie HIV metodą jednoczesnego oznaczania antygenów i przeciwciał w trakcie przyjmowania produktu leczniczego w profilaktyce przedekspozycyjnej.

Sam produkt leczniczy nie stanowi pełnego schematu leczenia HIV-1, a u osób z niewykrytym zakażeniem HIV-1 przyjmujących tylko produkt leczniczy zaobserwowano rozwój opornych mutacji HIV-1.

Jeżeli występują objawy kliniczne, wskazujące na ostre zakażenie wirusowe i w ostatnim okresie (<1 miesiąca) podejrzewa się narażenie na HIV-1, należy opóźnić podanie produktu leczniczego o co najmniej jeden miesiąc, a przed rozpoczęciem stosowania w profilaktyce przedekspozycyjnej wykluczyć zakażenie HIV-1.

Znaczenie przestrzegania zaleceń stosowania:

Skuteczność produktu leczniczego w zmniejszaniu ryzyka zakażenia HIV-1 ściśle wiąże się z przestrzeganiem zaleceń, co wykazano na podstawie mierzalnego stężenia leku we krwi (patrz punkt 5.1). Należy w regularnych odstępach czasu informować osoby niezakażone HIV-1, aby ściśle przestrzegały zalecanego dobowego schematu dawkowania.

Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

Pacjenci zakażeni HIV-1 z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C leczeni przeciwretrowirusowo są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W celu zapewnienia odpowiedniego leczenia zakażenia HIV u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV) lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem w profilaktyce przedekspozycyjnej u pacjentów zakażonych HBV lub HCV.

W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków. Patrz także Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem lub sofosbuwirem i welpataswirem poniżej.

Tenofowiru dizoproksyl jest wskazany do leczenia HBV, a w badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina wykazywała aktywność przeciw HBV. Nie określono jednak bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem szczególnie u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV.

Przerwanie stosowania produktu leczniczego u pacjentów zakażonych HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych HBV, którzy przerwali stosowanie emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem, należy ściśle kontrolować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby.

Choroba wątroby

Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z niewydolnością wątroby i nie jest u nich wymagana modyfikacja dawki. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby. Biorąc pod uwagę minimalny stopień metabolizmu produktu leczniczego przez wątrobę oraz drogę eliminacji emtrycytabiny przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z niewydolnością wątroby konieczne było dostosowanie dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2).

U pacjentów zakażonych HIV-1 z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia.

Wpływ na nerki i kości u osób dorosłych

Wpływ na nerki

Emtrycytabina i tenofowir są głównie eliminowane przez nerki drogą przesączania kłębuszkowego i poprzez czynne wydzielanie kanalikowe. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego) (patrz punkt 4.8).

Monitorowanie czynności nerek

U wszystkich osób przed rozpoczęciem leczenia zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny.

U osób bez czynników ryzyka choroby nerek zaleca się monitorowanie czynności nerek (klirensu kreatyniny i stężenia fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodniach leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy.

U osób z czynnikami ryzyka choroby nerek zaleca się częstsze monitorowanie czynności nerek.

Patrz także punkt Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych poniżej.

Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek u pacjentów zakażonych HIV-1

Jeżeli u któregokolwiek pacjenta stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszył się do <50 mL/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta klirens kreatyniny zmniejszył się do <50 mL/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do <1,0 mg/dL (0,32 mmol/L), należy rozważyć przerwanie leczenia. Przerwanie leczenia należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.

Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem było badane tylko w bardzo ograniczonym stopniu u pacjentów zakażonych HIV-1 z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <80 mL/min). U pacjentów z klirensem kreatyniny 30–49 mL/min zalecane jest dostosowywanie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami (patrz punkt 4.2). Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami nie jest optymalna i mogłaby prowadzić do zwiększenia toksyczności i niewłaściwej odpowiedzi. Ponadto w małym badaniu klinicznym w podgrupie pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 50 mL/min i 60 mL/min, otrzymujących tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu z emtrycytabiną co 24 godziny, występowało 2-4-krotnie większe narażenie na tenofowir i pogorszenie czynności nerek (patrz punkt 5.2). Z tego powodu, w przypadku stosowania produktu u pacjentów z klirensem kreatyniny <60 mL/min należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka oraz ściśle obserwować czynność nerek. Stosowanie produktu leczniczego nie jest zalecane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) oraz u pacjentów wymagających hemodializy, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabletki złożonej (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek w profilaktyce przedekspozycyjnej

Skojarzenia emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem nie badano u osób niezakażonych HIV-1 z klirensem kreatyniny <60 ml/min i dlatego nie jest ono zalecane do stosowania w tej populacji. Jeżeli u którejkolwiek osoby stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszy się do <60 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek. Jeśli klirens kreatyniny zmniejszy się do <60 mL/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszy się do <1,0 mg/dL (0,32 mmol/L), należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego.

Wpływ na kości

Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, objawiające się jako utrzymujący się lub nasilający się ból kości oraz niekiedy przyczyniające się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalików bliższych nerki, wywołanymi przez tenofowiru dizoproksyl (patrz punkt 4.8). Tenofowiru dizoproksyl może również powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD).

W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację.

Leczenie zakażenia HIV-1

U pacjentów zakażonych HIV, podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego (GS-00-903) z udziałem dorosłych pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, w którym porównywano tenofowiru dizoproksyl ze stawudyną, oba stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem, w obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD biodra i kręgosłupa.

W porównaniu do wartości początkowych, w 144. tygodniu leczenia zmniejszenie BMD kręgosłupa i zmiany w biomarkerach kośćca były znacząco wyższe w grupie przyjmującej tenofowiru dizoproksyl. Jednakże w tym badaniu po 144 tygodniach nie wystąpiło podwyższone ryzyko złamań, nie było też dowodów wskazujących na znaczące pod względem klinicznym zmiany w obrębie kości.

W innych badaniach największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. U pacjentów z osteoporozą, narażonych na wysokie ryzyko złamań należy rozważyć alternatywne schematy leczenia.

Profilaktyka przedekspozycyjna

W badaniach klinicznych z udziałem osób niezakażonych HIV-1 zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD. W badaniu z udziałem 498 mężczyzn średnia zmiana BMD od wartości początkowych do 24. tygodnia mieściła się w zakresie od -0,4% do -1,0% dla kości biodra, kręgosłupa, szyjki kości udowej i krętarza u mężczyzn, którzy przyjmowali emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem codziennie w ramach profilaktyki (n=247) w porównaniu z placebo (n=251).

Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży

Nie ma pewności odnośnie długoterminowego wpływu tenofowiru dizoproksylu na kości i nerki u dzieci i młodzieży w związku z leczeniem zakażenia HIV-1. Nie ma danych dotyczących długoterminowego wpływu na nerki i kości stosowanego w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej u niezakażonej młodzieży (patrz punkt 5.1). Ponadto, po odstawieniu leczenia, nie można całkowicie potwierdzić odwracalności toksycznego wpływu na nerki.

Zaleca się podejście wielodyscyplinarne, aby w każdym indywidualnym przypadku rozważyć stosunek korzyści do ryzyka.

Stan osób, u których stosowana jest emtrycytabina z tenofowiru dizoproksylem w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej, powinien być ponownie oceniany na każdej wizycie w celu ustalenia, czy pozostają one w grupie wysokiego ryzyka zakażenia HIV-1.

Wpływ na nerki

Działania niepożądane dotyczące nerek, obejmujące zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki, obserwowano u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <12 lat zakażonych HIV-1 w badaniu klinicznym GS-US-104-0352 (patrz punkt 4.8 i 5.1).

Monitorowanie czynności nerek

Czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) należy ocenić przed rozpoczęciem stosowania oraz należy monitorować w czasie jego stosowania, podobnie jak u osób dorosłych zakażonych HIV-1.

Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek

Jeżeli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży stężenie fosforanów w surowicy zostanie potwierdzone jako wynoszące <3,0 mg/dL (0,96 mmol/L), należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek. W przypadku podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości ze strony nerek, należy skonsultować się z lekarzem nefrologiem, aby rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego.

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się stosowania u osób w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Nie należy rozpoczynać stosowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek, a stosowanie należy przerwać u tych pacjentów, u których w czasie stosowania rozwiną się zaburzenia czynności nerek.

Wpływ na kości

Tenofowiru dizoproksyl może powodować zmniejszenie BMD. Wpływ związanych z tenofowiru dizoproksylem zmian BMD na długotrwały stan zdrowotny kości i przyszłe ryzyko złamań jest niejasny (patrz punkt 5.1).

W przypadku podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości dotyczących kości u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży należy skonsultować się z endokrynologiem i (lub) nefrologiem.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV.

Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększenie aktywności lipazy). Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania).

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby).

Zakażenia oportunistyczne

U pacjentów zakażonych HIV-1 mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV, dlatego też ich stan powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV.

Martwica kości

Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa, odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych

Należy unikać podawania jednocześnie z lekami o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z lekami o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień kontrolować czynność nerek.

Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u zakażonych HIV-1 pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek.

U pacjentów zakażonych HIV-1 otrzymujących tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem zgłaszano występowanie większego ryzyka zaburzeń czynności nerek. U tych pacjentów konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.5).

Produktu leczniczego nie należy przyjmować jednocześnie z innymi lekami zawierającymi emtrycytabinę, tenofowiru dizoproksyl, tenofowiru alafenamid lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Produktu leczniczego nie należy przyjmować jednocześnie z adefowiru dipiwoksylem.

Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem, sofosbuwirem i welpataswirem lub sofosbuwirem, welpataswirem i woksylaprewirem

Wykazano, że jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu z ledipaswirem/sofosbuwirem, sofosbuwirem/welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawierającym tenofowiru dizoproksyl i produkt leczniczy wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Nie ustalono bezpieczeństwa tego skojarzenia. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści, szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek.

Jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny

Jednoczesne podawanie nie jest zalecane, ponieważ powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem.

Leczenie obejmujące trzy nukleozydy

Podczas stosowania schematu leczenia, w którym podaje się raz na dobę tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu bądź z lamiwudyną i abakawirem, bądź z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano duży odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie terapii u pacjentów zakażonych HIV-1.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u osób w wieku powyżej 65 lat. U osób w wieku powyżej 65 lat istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność.

Lecytyna sojowa

Produkt leczniczy zawiera lecytynę sojową. Jeśli u pacjenta występuje nadwrażliwość na orzeszki ziemne lub soję, nie wolno stosować produktu leczniczego.

Sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Produkt leczniczy zawiera emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowiru, dlatego każda z interakcji zidentyfikowanych dla tych substancji może dotyczyć tego produktu leczniczego.

Podczas jednoczesnego podawania emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru ich farmakokinetyka w stanie stacjonarnym nie jest zaburzona w porównaniu do dawkowania każdego z tych produktów leczniczych oddzielnie.

Wyniki doświadczeń in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji wskazują, że możliwość interakcji emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi lekami za pośrednictwem CYP450 jest mała.

Nie zaleca się kojarzenia z następującymi lekami

Produktu leczniczego nie należy przyjmować jednocześnie z innymi lekami zawierającymi emtrycytabinę, tenofowiru dizoproksyl, tenofowiru alafenamid lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.4). Produktu leczniczego nie należy przyjmować jednocześnie z adefowiru dipiwoksylem.

Dydanozyna: Jednoczesne podawanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.4 i Tabela 2).

Produkty lecznicze wydalane przez nerki: Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, jednoczesne podawanie z lekami osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o aktywne wydzielanie kanalikowe (np. cydofowirem) może prowadzić do zwiększenia stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) jednocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi.

Należy unikać podawania jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie tylko, to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz punkt 4.4).

Inne interakcje

Poniżej, w tabeli 2 wymieniono interakcje zachodzące między produktem leczniczym albo jego składnikiem lub poszczególnymi składnikami, a innymi lekami.

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Atazanawir, rytonawir, tenofowiru dizoproksyl	Atazanawir: AUC ↓25%, Cmax ↓28%, Cmin ↓26%. Tenofowir: AUC ↑37%, Cmax ↑34%, Cmin ↑29%	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Darunawir, rytonawir, tenofowiru dizoproksyl	Darunawir: AUC ↔, Cmin ↔. Tenofowir: AUC ↑22%, Cmin ↑37%	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Lopinawir, rytonawir, tenofowiru dizoproksyl	Lopinawir/rytonawir: ↔. Tenofowir: AUC ↑32%, Cmin ↑51%	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Dydanozyna, tenofowiru dizoproksyl	Zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%	Nie zaleca się jednoczesnego podawania (patrz punkt 4.4). Ryzyko zapalenia trzustki, kwasicy mleczanowej, zmniejszenia liczby komórek CD4 i niepowodzenia terapii.
Lamiwudyna z tenofowiru dizoproksylem	Lamiwudyna: AUC ↓3%, Cmax ↓24%. Tenofowir: AUC ↓4%, Cmax ↑102%	Produktu nie należy podawać jednocześnie z lamiwudyną (patrz punkt 4.4).
Efawirenz z tenofowiru dizoproksylem	Efawirenz: AUC ↓4%, Cmax ↓4%. Tenofowir: AUC ↓1%, Cmax ↑7%	Nie jest wymagana modyfikacja dawki efawirenzu.
Adefowiru dipiwoksyl z tenofowiru dizoproksylem	Adefowiru dipiwoksyl: AUC ↓11%, Cmax ↓7%. Tenofowir: AUC ↓2%, Cmax ↓1%	Produktu nie należy podawać jednocześnie z adefowiru dipiwoksylem (patrz punkt 4.4).
Ledipaswir/sofosbuwir + atazanawir/rytonawir + emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl	Ledipaswir AUC ↑96%; Tenofowir Cmax ↑47%, Cmin ↑47%	Zwiększone stężenie tenofowiru może nasilać działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa; stosować z ostrożnością i monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Ledipaswir/sofosbuwir + darunawir/rytonawir + emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl	Sofosbuwir AUC ↓27%; Tenofowir AUC ↑50%, Cmax ↑64%, Cmin ↑59%	Zwiększone stężenie tenofowiru może nasilać działania niepożądane. Stosować z ostrożnością i monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Ledipaswir/sofosbuwir + efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl	Ledipaswir AUC ↓34%; Tenofowir AUC ↑98%, Cmax ↑79%, Cmin ↑163%	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Ledipaswir/sofosbuwir + emtrycytabina/rylpiwiryna/tenofowiru dizoproksyl	Tenofowir AUC ↑40%, Cmin ↑91%	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Ledipaswir/sofosbuwir + dolutegrawir + emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl	Tenofowir AUC ↑65%, Cmax ↑61%, Cmin ↑115%	Nie jest wymagana modyfikacja dawki. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir/welpataswir + atazanawir/rytonawir + emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl	Welpataswir AUC ↑142%; Tenofowir Cmax ↑55%, Cmin ↑39%	Zwiększone stężenie tenofowiru może nasilać działania niepożądane. Stosować z ostrożnością i monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir/welpataswir + darunawir/rytonawir + emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl	Sofosbuwir AUC ↓28%; Tenofowir AUC ↑39%, Cmax ↑55%, Cmin ↑52%	Stosować z ostrożnością i monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir/welpataswir + lopinawir/rytonawir + emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl	Sofosbuwir AUC ↓29%; Tenofowir Cmax ↑42%	Stosować z ostrożnością i monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir/welpataswir + raltegrawir + emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl	Tenofowir AUC ↑40%, Cmax ↑46%, Cmin ↑70%	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir/welpataswir + efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl	Welpataswir AUC ↓53%; Tenofowir AUC ↑81%, Cmin ↑121%	Jednoczesne podawanie ze schematem zawierającym efawirenz nie jest zalecane.
Sofosbuwir/welpataswir + emtrycytabina/rylpiwiryna/tenofowiru dizoproksyl	Tenofowir AUC ↑40%, Cmax ↑44%, Cmin ↑84%	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir + darunawir/rytonawir + emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl	Woksylaprewir AUC ↑143%; Tenofowir AUC ↑39%, Cmax ↑48%, Cmin ↑47%	Stosować z ostrożnością i monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir + efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl	Tenofowir Cmax ↑25%	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.
Rybawiryna z tenofowiru dizoproksylem	Rybawiryna AUC ↑26%, Cmax ↓5%	Nie jest wymagana modyfikacja dawki rybawiryny.
Famcyklowir z emtrycytabiną	Famcyklowir AUC ↓9%; Emtrycytabina AUC ↓7%	Nie jest wymagana modyfikacja dawki famcyklowiru.
Ryfampicyna z tenofowiru dizoproksylem	Tenofowir AUC ↓12%, Cmax ↓16%, Cmin ↓15%	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.
Norgestymat + Etynyloestradiol z tenofowiru dizoproksylem	Norgestymat AUC ↓4%; Etynyloestradiol AUC ↓4%	Nie jest wymagana modyfikacja dawki norgestymatu + etynyloestradiolu.
Takrolimus z tenofowiru dizoproksylem + emtrycytabina	Takrolimus AUC ↑4%; Emtrycytabina AUC ↓5%; Tenofowir AUC ↑6%	Nie jest wymagana modyfikacja dawki takrolimusu.
Metadon z tenofowiru dizoproksylem	Metadon AUC ↑5%	Nie jest wymagana modyfikacja dawki metadonu.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Duża liczba danych (ponad 1000 kobiet w ciąży) dotycząca zastosowań emtrycytabiny z tenofowiru dizoprksylu w okresie ciąży nie wskazuje, że emtrycytabina i tenofowiru dizoproksyl wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód i noworodka. Badania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Z tego powodu można rozważyć stosowanie emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem w okresie ciąży, jeśli to konieczne.

Karmienie piersią

Wykazano, że emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. Nie ma wystarczających informacji dotyczących wpływu emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków i (lub) dzieci. Dlatego emtrycytabina z tenofowiru dizoproksylem nie powinna być stosowana w okresie karmienia piersią.

W celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlęta zaleca się, aby kobiety zakażone HIV w żadnym razie nie karmiły niemowląt piersią.

Płodność

Nie ma dostępnych danych dotyczących wpływu emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu emtrycytabiny ani tenofowiru dizoproksylu na płodność.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować osoby stosujące produkt leczniczy, że podczas leczenia zarówno emtrycytabiną, jak i tenofowiru dizoproksylem zgłaszano przypadki zawrotów głowy.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Zakażenie HIV-1: W otwartym, zrandomizowanym badaniu klinicznym z udziałem osób dorosłych (GS-01-934, patrz punkt 5.1) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z emtrycytabiną i (lub) tenofowiru dizoproksylem, były nudności (12%) i biegunka (7%).

W tym badaniu profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu był zgodny z poprzednimi doświadczeniami z tymi produktami leczniczymi, gdy każdy z nich podawano z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

Profilaktyka przedekspozycyjna: W dwóch randomizowanych badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo (iPrEx, Partners PrEP), w których 2830 osób dorosłych niezakażonych HIV-1 otrzymywało emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem raz na dobę w profilaktyce przedekspozycyjnej, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym zgłaszanym w grupie otrzymującej emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem w badaniu iPrEx był ból głowy (1%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstości występowania są zdefiniowane następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) lub rzadko (≥1/10 000 do <1/1000).

Częstość	Emtrycytabina	Tenofowir dizoproksyl
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	neutropenia
Niezbyt często	niedokrwistość
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	reakcja alergiczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często		hipofosfatemia1
Często	hiperglikemia, hipertrójglicerydemia
Niezbyt często		hipokaliemia1
Rzadko		kwasica mleczanowa
Zaburzenia psychiczne
Często	bezsenność, niezwykłe sny
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	ból głowy	zawroty głowy
Często	zawroty głowy	ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	biegunka, nudności	biegunka, wymioty, nudności
Często	zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej, zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, bóle brzucha, dyspepsja	bóle brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia
Niezbyt często		zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy, hiperbilirubinemia	zwiększona aktywność aminotransferaz
Rzadko		stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często		wysypka
Często	wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja)2
Niezbyt często	obrzęk naczynioruchowy3
Rzadko		obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	zwiększona aktywność kinazy kreatynowej
Niezbyt często		rabdomioliza1, osłabienie mięśni1
Rzadko		rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i rzadko przyczyniające się do złamań)1,3, miopatia1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często		zwiększenie stężenia kreatyniny, białkomocz, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki w tym zespół Fanconi’ego
Rzadko		niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)3, moczówka prosta pochodzenia nerkowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często		astenia
Często	ból, astenia

¹ To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z tenofowiru dizoproksylem.

² Gdy emtrycytabinę podawano dzieciom i młodzieży, często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja).

³ To działanie niepożądane zostało odnotowane podczas nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu do obrotu.

Interakcje z dydanozyną: Nie zaleca się jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny, ponieważ powoduje to zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem.

Kwasica mleczanowa: Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej, w tym zgon.

Parametry metaboliczne: Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (patrz punkt 4.4).

Martwica kości: Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Ocena działań niepożądanych związanych z emtrycytabiną opiera się na doświadczeniu z trzech badań z udziałem dzieci i młodzieży (n = 169), podczas których pacjentów w wieku od 4 miesięcy do 18 lat, zakażonych HIV, nieotrzymujących wcześniej leczenia (n = 123) i otrzymujących wcześniej leczenie (n = 46), leczono emtrycytabiną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Dodatkowo stwierdzono, że niedokrwistość (9,5%) i zaburzenia zabarwienia skóry (31,8%) występowały częściej w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych.

Ocena działań niepożądanych tenofowiru dizoproksylu opiera się na dwóch badaniach randomizowanych (GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) z udziałem 184 pacjentów zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do <18 lat). Działania niepożądane zaobserwowane u dzieci i młodzieży leczonych tenofowiru dizoproksylem były spójne z zaobserwowanymi w badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych.

U dzieci i młodzieży zaobserwowano spadek BMD. W badaniu GS-US-104-0352, 89 pacjentów zakażonych HIV-1 z grupy dzieci i młodzieży otrzymywało tenofowiru dizoproksyl przez medianę 331 tygodni. Ośmiu z 89 pacjentów (9,0%) przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek. U pięciu pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki.

Inne szczególne populacje

Osoby z zaburzeniem czynności nerek: Ponieważ tenofowiru dizoproksyl może wykazywać działanie nefrotoksyczne, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u wszystkich pacjentów dorosłych z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Nie zaleca się stosowania u osób w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Pacjenci jednocześnie zakażeni HIV/HBV lub HCV: Profil działań niepożądanych u ograniczonej liczby pacjentów zakażonych HIV, u których występowało jednoczesne zakażenie HBV (n = 13) lub HCV (n = 26), w badaniu GS-01-934 był podobny do tego, jaki obserwuje się u pacjentów zakażonych HIV bez jednoczesnego zakażenia. Jednakże zwiększenie aktywności AspAT oraz AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji zakażonych HIV.

Zaostrzenie zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia: U pacjentów zakażonych HBV po zaprzestaniu leczenia stan kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych wskazywały objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania, należy obserwować stan pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające.

Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej.

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu zakażenia HIV. Kod ATC: J05AR03

Mechanizm działania

Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Tenofowiru dizoproksyl w warunkach in vivo ulega przemianie do tenofowiru – analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu) – monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B.

Emtrycytabina i tenofowir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio, emtrycytabiny trójfosforan i tenofowiru dwufosforan. Emtrycytabiny trójfosforan oraz tenofowiru dwufosforan hamują kompetycyjnie odwrotną transkryptazę HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA.

Zarówno emtrycytabiny trójfosforan, jak i tenofowiru dwufosforan są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro oraz in vivo brak było dowodów na toksyczny wpływ na mitochondria.

Działanie przeciwwirusowe in vitro

W warunkach in vitro obserwowano synergiczne działanie skojarzenia emtrycytabiny i tenofowiru. W badaniach nad skojarzeniem tych substancji z inhibitorami proteazy oraz z nukleozydowymi i nienukleozydowymi analogami inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV obserwowano działanie addytywne do synergicznego.

Oporność

In vitro: W warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 obserwowano oporność na emtrycytabinę ze względu na rozwój mutacji M184V/I lub na tenofowir w przypadku mutacji K65R.

Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Mutacja K65R może być również wyselekcjonowana przez abakawir lub dydanozynę i jest ona przyczyną obniżonej wrażliwości na te produkty lecznicze oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R.

In vivo – leczenie HIV-1: W badaniu GS-01-934, od 144. tygodnia mutacja M184V/I rozwinęła się u 2 z 19 (10,5%) analizowanych izolatów od pacjentów w grupie przyjmującej emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem i efawirenz oraz u 10 z 29 (34,5%) analizowanych izolatów od pacjentów w grupie leczonej lamiwudyną z zydowudyną i efawirenzem. Żaden z analizowanych wirusów nie wykazywał mutacji K65R lub K70E.

In vivo – profilaktyka przedekspozycyjna: Próbki osocza z 2 badań klinicznych (iPrEx i Partners PrEP) analizowano pod kątem wariantów HIV-1 potencjalnie powodujących oporność na tenofowir lub emtrycytabinę.

Dane kliniczne

Leczenie zakażenia HIV-1: W otwartym, zrandomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo pacjenci dorośli zakażeni HIV-1 otrzymywali raz na dobę emtrycytabinę, tenofowiru dizoproksyl i efawirenz (n = 255) lub skojarzenie ustalonej dawki lamiwudyny i zydowudyny podawane dwa razy na dobę i efawirenz raz na dobę (n = 254).

	Leczenie przez 48 tygodni		Leczenie przez 144 tygodnie
	Emtrycytabina + tenofowir dizoproksyl + efawirenz	Lamiwudyna + zydowudyna + efawirenz	Emtrycytabina + tenofowir dizoproksyl + efawirenz*	Lamiwudyna + zydowudyna + efawirenz
HIV-1 RNA <400 kopii/mL (TLOVR)	84% (206/244)	73% (177/243)	71% (161/227)	58% (133/229)
Wartość p	0,002**		0,004**
% różnicy (95% CI)	11% (4% do 19%)		13% (4% do 22%)
HIV-1 RNA <50 kopii/mL (TLOVR)	80% (194/244)	70% (171/243)	64% (146/227)	56% (130/231)
Wartość p	0,021**		0,082**
% różnicy (95% CI)	9% (2% do 17%)		8% (-1% do 17%)
Średnia zmiana liczby komórek CD4 (komórek/mm3)	+190	+158	+312	+271
Wartość p	0,002a		0,089a
Różnica (95% CI)	32 (9 do 55)		41 (4 do 79)

* Pacjentom leczonym emtrycytabiną, tenofowiru dizoproksylem i efawirenzem podawano emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem i efawirenz od 96. do 144. tygodnia.

W zrandomizowanym badaniu klinicznym (M02-418) 190 dorosłym, dotychczas nieleczonym przeciwretrowirusowo, podawano raz na dobę emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem. W 48. tygodniu miano RNA HIV-1 <50 kopii/mL wykazano u 70% pacjentów z lopinawirem/rytonawirem raz na dobę i u 64% pacjentów z dawkowaniem dwa razy na dobę.

Ograniczone doświadczenie kliniczne uzyskane z udziałem pacjentów jednocześnie zakażonych HIV i HBV sugeruje, że leczenie emtrycytabiną lub tenofowiru dizoproksylem powoduje zmniejszenie miana DNA HBV (odpowiednio, zmniejszenie o 3 log10 lub o 4 do 5 log10) (patrz punkt 4.4).

Profilaktyka przedekspozycyjna: W badaniu iPrEx (CO-US-104-0288) oceniano emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem lub placebo u 2499 mężczyzn niezakażonych HIV mających kontakty seksualne z mężczyznami i należących do grupy wysokiego ryzyka zakażenia HIV.

	Placebo (n = 1248)	Emtrycytabina + Tenofowir dizoproksyl (n = 1251)
Wiek (lata), średnia (SD)	27 (8,5)	27 (8,6)
Rasa: Czarna/Afroamerykanie	97 (8)	117 (9)
Biała	208 (17)	223 (18)
Mieszana/inna	878 (70)	849 (68)
Azjatycka	65 (5)	62 (5)
Pochodzenie hiszpańskie/latynoskie, n (%)	906 (73)	900 (72)
Liczba partnerów w ciągu ostatnich 12 tygodni	18 (43)	18 (35)
URAI w ciągu ostatnich 12 tygodni, n (%)	753 (60)	732 (59)
URAI ze statusem HIV+ u partnera	1009 (81)	992 (79)
Udział w seksie transakcyjnym	510 (41)	517 (41)
Potwierdzony status HIV+ u partnera	32 (3)	23 (2)
Seroreaktywność w kierunku kiły	162/1239 (13)	164/1240 (13)
Zakażenie HSV-2	430/1243 (35)	458/1241 (37)
Wynik dodatni na esterazę leukocytów w moczu	22 (2)	23 (2)

URAI = bierny partner uprawiający seks analny bez zabezpieczenia.

	Placebo	Emtrycytabina + Tenofowir dizoproksyl	Wartość p
Serokonwersje/n (analiza mITT)	83/1217	48/1224	0,002
Zmniejszenie ryzyka względnego (95% CI)	42% (18%, 60%)
Serokonwersje/n (URAI w ciągu 12 tyg.)	72/753	34/732	0,0349
Zmniejszenie ryzyka względnego (95% CI)	52% (28%, 68%)

Kohorta	Wykrycie leku	Brak wykrycia leku	Zmniejszenie ryzyka względnego (95% CI)
Uczestnicy HIV-dodatni	4 (8%)	44 (92%)	94% (78%, 99%)
Dobrane kontrolne osoby HIV-ujemne	63 (44%)	81 (56%)	—

W badaniu klinicznym Partners PrEP (CO-US-104-0380) oceniano emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem, tenofowiru dizoproksyl w dawce 245 mg lub placebo u 4758 osób niezakażonych HIV na terenie Kenii lub Ugandy w parach heteroseksualnych o niezgodnym statusie serologicznym.

	Placebo (n = 1584)	Tenofowir dizoproksyl 245 mg (n = 1584)	Emtrycytabina + Tenofowir dizoproksyl (n = 1579)
Wiek (lata), mediana	34 (28, 40)	33 (28, 39)	33 (28, 40)
Mężczyźni	963 (61)	986 (62)	1013 (64)
Kobiety	621 (39)	598 (38)	566 (36)

	Placebo	Tenofowir dizoproksyl 245 mg	Emtrycytabina + Tenofowir dizoproksyl
Serokonwersje/n	52/1578	17/1579	13/1576
Częstość na 100 osobo-lat	1,99 (1,49; 2,62)	0,65 (0,38; 1,05)	0,50 (0,27; 0,85)
Zmniejszenie ryzyka względnego	—	67% (44%; 81%)	75% (55%; 87%)

Wskaźnik serokonwersji HIV-1 u mężczyzn wyniósł 0,24/100 osobo-lat ekspozycji na emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem, a wskaźnik serokonwersji HIV-1 u kobiet wyniósł 0,95/100 osobo-lat.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

Leczenie zakażenia HIV-1 u dzieci i młodzieży: Nie przeprowadzono badań klinicznych z emtrycytabina z tenofowiru dizoproksylem z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1. Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania oceniono na podstawie badań przeprowadzonych z pojedynczymi składnikami.

U niemowląt i dzieci w wieku powyżej 4 miesięcy, u większości pacjentów przyjmujących emtrycytabinę stwierdzono uzyskanie lub utrzymanie całkowitej supresji RNA HIV-1 w osoczu w trakcie 48 tygodni (u 89% uzyskano ≤400 kopii/ml, a u 77% uzyskano ≤50 kopii/ml).

W badaniu GS-US-104-0321, 87 pacjentów zakażonych HIV-1 w wieku od 12 do <18 lat, którzy stosowali wcześniej leczenie, otrzymywało tenofowiru dizoproksyl (n = 45) lub placebo (n = 42) w skojarzeniu z OBR przez 48 tygodni. Korzyść ze stosowania tenofowiru dizoproksylu względem placebo nie została wykazana na podstawie wartości RNA HIV-1 w osoczu w 24. tygodniu.

U pacjentów otrzymujących leczenie tenofowiru dizoproksylem albo placebo, średni wynik Z-score BMD dla kręgosłupa lędźwiowego wyniósł odpowiednio, -1,004 i -0,809. Średni odsetek poprawy BMD był mniejszy w grupie tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z grupą placebo.

W badaniu GS-US-104-0352, 97 pacjentów w wieku od 2 do <12 lat otrzymujących wcześniej leczenie, ze stabilną supresją wirusologiczną, poddano randomizacji, aby w jednej grupie zastąpić stawudynę lub zydowudynę tenofowiru dizoproksylem (n = 48), a w drugiej kontynuować pierwotny schemat (n = 49) przez 48 tygodni. W 48. tygodniu, u 83% pacjentów w grupie tenofowiru dizoproksylu oraz u 92% pacjentów w grupie stawudyny lub zydowudyny stwierdzono stężenie RNA HIV-1 wynoszące <400 kopii/mL.

U dzieci i młodzieży zaobserwowano spadek BMD. W badaniu GS-US-104-0352, 8 z 89 pacjentów (9,0%) otrzymujących tenofowiru dizoproksyl przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek.

Profilaktyka przedekspozycyjna u dzieci i młodzieży: Oczekuje się, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej u młodzieży przestrzegającej zaleceń dotyczących dobowego dawkowania, będą podobne do skuteczności i bezpieczeństwa stosowania obserwowanego u dorosłych. Nie jest znany potencjalny wpływ długotrwałego stosowania emtrycytabiny z tenofowirem na nerki i kości u młodzieży w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej (patrz punkt 4.4).

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Biorównoważność jednej tabletki powlekanej zawierającej emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem z jedną kapsułką twardą emtrycytabiny 200 mg i jedną tabletką powlekaną tenofowiru dizoproksylu 245 mg ustalono po podaniu zdrowym osobom na czcz