Darunavir Glenmark, Tabletki powlekane (600 mg)

Ulotka: Darunavir Glenmark, Tabletki powlekane (600 mg)

1. Nazwa produktu leczniczego

Darunavir Glenmark, 600 mg, tabletki powlekane

2. Skład jakościowy i ilościowy

Darunavir Glenmark, 600 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru w postaci darunawiru z glikolem propylenowym.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

• Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E110).
• Każda tabletka powlekana zawiera 114 mg laktozy jednowodnej.
• Każda tabletka powlekana zawiera 83 mg glikolu propylenowego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Tabletki powlekane

Darunavir Glenmark, 600 mg

Pomarańczowa tabletka owalnego kształtu, z wytłoczonym oznakowaniem "600" po jednej stronie, o wymiarach: długość około 20,2 mm i szerokość około 10,2 mm.

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Darunavir Glenmark stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) (patrz punkt 4.2).

Produkt leczniczy Darunavir Glenmark, 600 mg, tabletki może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania (patrz punkt 4.2):

• w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u dorosłych pacjentów, którzy stosowali wcześniej terapię przeciwretrowirusową, w tym pacjentów leczonych wcześniej intensywnie lekami przeciwretrowirusowymi;
• w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg.

Decydując się na rozpoczęcie leczenia produktem Darunavir Glenmark w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy przede wszystkim uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz typy mutacji związane ze stosowaniem różnych leków. Wytycznych do zastosowania produktu Darunavir Glenmark powinny dostarczyć wyniki badań genotypu i fenotypu (jeśli są dostępne), a także dotychczasowy przebieg leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Glenmark nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej.

Dawkowanie

Produkt leczniczy Darunavir Glenmark należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który wzmacnia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Darunavir Glenmark należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru.

Darunawir może być dostępny w postaci doustnej zawiesiny do stosowania u pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem tabletek

Dorośli pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusową

Zalecana dawka to 600 mg dwa razy na dobę przyjmowana ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę z posiłkiem.

Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej

Informacje dotyczące zaleceń dawkowania u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii przeciwretrowirusowej znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego produktu Darunavir Glenmark, 400 mg i 800 mg, tabletki.

Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej.

W poniższej tabeli przedstawiono dawkę darunawiru i rytonawiru u dzieci i młodzieży w zależności od masy ciała.

Masa ciała (kg)	Dawka (raz na dobę po posiłku)
≥ 15 kg do < 30 kg	600 mg produktu Darunavir Glenmark/100 mg rytonawiru raz na dobę
≥ 30 kg do < 40 kg	675* mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę
≥ 40 kg	800 mg produktu Darunavir Glenmark/100 mg rytonawiru raz na dobę

rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/ml

*Nie jest możliwe osiągnięcie dawki za pomocą dostępnych mocy produktu leczniczego. Należy zastosować inne dostępne na rynku produkty lecznicze zawierające darunawir w celu podania tej dawki.

Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową.

Zwykle zalecane jest podawanie produktu Darunavir Glenmark dwa razy na dobę z rytonawirem z posiłkiem.

Schemat podawania produktu leczniczego Darunavir Glenmark raz na dobę z rytonawirem z posiłkiem można stosować u pacjentów, u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową, lecz bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/l.

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

W poniższej tabeli przedstawiono dawkowanie produktu leczniczego Darunavir Glenmark i rytonawiru u dzieci i młodzieży w zależności od masy ciała. Zalecana dawka produktu leczniczego Darunavir Glenmark z rytonawirem w małej dawce nie powinna być większa niż zalecana dawka u dorosłych (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę).

Masa ciała (kg)	Dawka (raz na dobę po posiłku)	Dawka (dwa razy na dobę po posiłku)
≥ 15 kg < 30 kg	600 mg produktu Darunavir Glenmark/100 mg rytonawiru raz na dobę	375 mg darunawiru*/50 mg rytonawiru dwa razy na dobę
≥ 30 kg < 40 kg	675 mg* darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę	450 mg darunawiru*/60 mg rytonawiru dwa razy na dobę
≥ 40 kg	800 mg produktu Darunavir Glenmark/100 mg rytonawiru raz na dobę	600 mg produktu Darunavir Glenmark/100 mg rytonawiru dwa razy na dobę

rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/ml

*Nie jest możliwe osiągnięcie dawki za pomocą dostępnych mocy produktu leczniczego. Należy zastosować inne dostępne produkty lecznicze zawierające darunawir w celu podania tej dawki.

W populacji dzieci i młodzieży, u której wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusową zaleca się ocenę genotypu HIV. Jednak, gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV, u dzieci i młodzieży, u których nie stosowano wcześniej terapii inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie leczenia darunawirem z rytonawirem raz na dobę, a u dzieci i młodzieży, u których stosowano wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie leczenia darunawirem z rytonawirem dwa razy na dobę.

Zalecenia w przypadku pominięcia dawki

Jeśli od pominięcia dawki produktu leczniczego Darunawir Glenmark i (lub) rytonawiru, upłynęło nie więcej niż 6 godzin od zwykłej pory przyjmowania leku, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu leczniczego Darunawir Glenmark i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe wraz z posiłkiem. Jeśli pominięcie dawki stwierdzono później niż po 6 godzinach od zwykłej pory przyjmowania leku, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.

Powyższe wytyczne są oparte na okresie półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru, który wynosi 15 godzin oraz na zalecanych przerwach w dawkowaniu, które wynoszą około 12 godzin.

Jeśli przed upływem 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę produktu leczniczego Darunavir Glenmark z rytonawirem razem z posiłkiem. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie więcej niż 4 godzin od przyjęcia leku, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej dawki produktu leczniczego Darunavir Glenmark z rytonawirem do następnego regularnie ustalonego terminu.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące stosowania produktu w tej populacji pacjentów są ograniczone i dlatego należy zachować ostrożność stosując produkt Darunavir Glenmark w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh) jednak, należy zachować ostrożność podczas stosowania produkt Darunavir Glenmark u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku. Z tego powodu produkt Darunavir Glenmark nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem u dzieci o masie ciała mniejszej niż 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1). Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na kwestie związane z bezpieczeństwem stosowania (patrz punkty 4.4 oraz 5.3).

Schemat dawkowania produktu leczniczego Darunavir Glenmark i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabeli powyżej.

Ciąża i połóg

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt leczniczy Darunavir Glenmark z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2).

Sposób podania

Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali produkt leczniczy Darunavir Glenmark z rytonawirem w małej dawce w ciągu 30 minut po skończonym posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z darunawirem i rytonawirem w małej dawce (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym lopinawir i rytonawir (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z preparatami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce z innymi substancjami czynnymi, których klirens jest w znacznym stopniu zależny od CYP3A a zwiększenie ich stężeń w osoczu powoduje wystąpienie ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań. Do tych substancji czynnych należą, np.:

• alfuzosyna
• amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna
• astemizol, terfenadyna
• kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5)
• pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina)
• elbaswir/grazoprewir
• cyzapryd
• dapoksetyna
• domperydon
• naloksegol
• lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5)
• triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące pozajelitowego podawania midazolamu, patrz punkt 4.5)
• syldenafil – gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil
• symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5)
• dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5)

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć ryzyka związanego z zakażeniem resztkowym. Należy przestrzegać środków ostrożności zgodnie z wytycznymi krajowymi, aby zapobiec przeniesieniu zakażenia.

Zaleca się regularną ocenę odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności.

Produkt leczniczy Darunavir Glenmark należy zawsze stosować doustnie z rytonawirem w małej dawce, w celu wzmocnienia jego właściwości farmakokinetycznych, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Darunawir Glenmark należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru.

Zastosowanie większej dawki rytonawiru niż zalecana w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki rytonawiru.

Darunawir wiąże się głównie z kwaśną α1-glikoproteiną. Stopień wiązania z tym białkiem zależy od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych, które w znacznym stopniu wiążą się z kwaśną α1-glikoproteiną (patrz punkt 4.5).

Pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusową – dawkowanie raz na dobę

Nie należy stosować darunawiru z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusową, z opornością na darunawir spowodowaną obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM), lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/ml, lub liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 10⁶/l (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji leczenia skojarzonego ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang. Optimised Background Regimen, OBR) innym niż ≥ 2 NRTI. Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.3).

Ciąża

W czasie ciąży darunawir z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występuje zmniejszona czynność wątroby oraz choroby współistniejące lub stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Ciężkie reakcje skórne

W trakcie badań klinicznych dotyczących stosowania darunawiru/rytonawiru (N=3063), u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne z gorączką i (lub) zwiększoną aktywnością aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) i zespół Stevensa-Johnsona (<0,1%), a po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe ciężkich reakcji skórnych. Objawy te, ale nie tylko, to ciężka wysypka lub wysypka z gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany chorobowe w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilia.

Wysypka występowała częściej u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali schematy leczenia zawierające darunawir z rytonawirem + raltegrawir w porównaniu do pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8).

Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Darunavir Glenmark u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.

Toksyczny wpływ na wątrobę

Podczas stosowania darunawiru zgłaszano przypadki zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np. ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie badań klinicznych dotyczących stosowania darunawiru z rytonawirem (N=3063), u 0,5% pacjentów otrzymujących terapię przeciwretrowirusową jednocześnie z darunawirem i rytonawirem wystąpiło zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby w tym ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych.

Przed rozpoczęciem terapii darunawirem jednocześnie z rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w trakcie kilku pierwszych miesięcy leczenia darunawirem jednocześnie z rytonawirem, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością wątroby lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem.

Jeśli wystąpią nowe oznaki lub pogorszenie istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym klinicznie istotne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawy, takie jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących darunawir jednocześnie z rytonawirem, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia.

Pacjenci z współistniejącymi chorobami

Zaburzenia czynności wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego, przeciwwskazane jest stosowanie produktu leczniczego Darunavir Glenmark u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są konieczne specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru/rytonawiru. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, więc jest mało prawdopodobne, aby były usuwane w znacznym stopniu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są konieczne specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci z hemofilią

Zgłaszano zwiększoną częstość krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. U ponad połowy zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy inhibitorów proteazy kontynuowano lub wznowiono, jeśli wcześniej zostało ono przerwane. Sugerowano związek przyczynowo-skutkowy, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy więc poinformować o możliwości nasilenia krwawień.

Masa ciała i wskaźniki metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z poprawą zdrowia i stylu życia. W niektórych przypadkach wykazano, że leczenie wpływa na wskaźniki lipidowe, natomiast nie ma wystarczających dowodów na wpływ danego leczenia na zwiększenie masy ciała.

Do monitorowania stężenia lipidów i glukozy we krwi należy stosować ustalone wytyczne dotyczące leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Martwica kości

Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), mimo że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała – BMI). Pacjentów należy poinformować, aby udali się po pomoc lekarską, jeśli wystąpi ból, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może wystąpić odczyn zapalny na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej.

Przykłady takiej reakcji to: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (określanego wcześniej jako Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak, czas do wystąpienia objawów jest zmienny i mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).

Interakcje z produktami leczniczymi

Przeprowadzono kilka badań dotyczących interakcji darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych. Działanie skojarzonego leczenia z innymi produktami leczniczymi może więc być niedoszacowane i wskazane jest kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa stosowania. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi produktami leczniczymi, patrz punkt 4.5.

Leczenie skojarzone efawirenzu z darunawirem powoduje suboptymalne stężenie minimalne (Cmin) darunawiru. Jeśli konieczne jest zastosowanie efawirenzu jednocześnie z darunawirem, należy zastosować 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5).

Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A oraz glikoproteiną P (P-gp; patrz punkty 4.3 i 4.5).

Tabletki produktu leczniczego Darunavir Glenmark o mocy 600 mg zawierają laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Tabletki produktu leczniczego Darunavir Glenmark o mocy 600 mg zawierają żółcień pomarańczową FCF (E110), która może powodować reakcję alergiczną.

Tabletki produktu leczniczego Darunavir Glenmark o mocy 600 mg zawierają 83,33 mg glikolu propylenowego.

Stosowanie jakiegokolwiek substratu dla dehydrogenazy alkoholowej, takiego jak etanol może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodka.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji prowadzono tylko u dorosłych.

Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem

Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i glikoproteiny P. Podawanie darunawiru z rytonawirem i jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A i (lub) CYP2D6, lub transportowanymi przez glikoproteinę P może zwiększyć ekspozycję układową na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub działania niepożądane.

Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z produktami leczniczymi, których czynny metabolit powstaje przy udziale CYP3A, może skutkować zmniejszeniem stężenia tych czynnych metabolitów, potencjalnie prowadząc do utraty działania terapeutycznego (patrz tabela interakcji poniżej).

Darunawiru z rytonawirem w małej dawce nie wolno stosować z produktami leczniczymi, których klirens w znacznym stopniu zależy od CYP3A i których zwiększona ekspozycja układowa powoduje wystąpienie ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny) (patrz punkt 4.3).

Po podaniu rytonawiru, całkowity wzrost parametrów farmakokinetycznych darunawiru powodował zwiększenie ekspozycji na darunawir o około 14 razy po doustnym podaniu pojedynczej dawki 600 mg darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Dlatego darunawir należy stosować tylko w skojarzeniu z lekiem, który zwiększa jego parametry farmakokinetyczne (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9 i CYP2C19 i zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru/rytonawiru, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Jednoczesne podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6 (takich jak flekainid, propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, co może zwiększać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Jednoczesne podanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (takich jak warfaryna) i CYP2C19 (takich jak metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.

Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, jednoczesne podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co może zmniejszać lub skracać ich działanie terapeutyczne.

Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może powodować zwiększenie stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej).

Produkty lecznicze, które wpływają na ekspozycję na darunawir/rytonawir

Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy się spodziewać, że stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A może zwiększyć klirens darunawiru i rytonawiru, co spowoduje zmniejszenie ich stężenia w osoczu (ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego i lopinawir).

Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi, które hamują CYP3A może zmniejszyć klirens darunawiru i rytonawiru, co spowoduje zwiększenie stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi (np. indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak klotrymazol). Interakcje z tymi lekami opisane są w tabeli interakcji poniżej.

Tabela interakcji

Interakcje między darunawirem/rytonawirem a lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami leczniczymi, które nie są lekami przeciwretrowirusowymi wymieniono w tabeli poniżej. Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego określono na podstawie 90% przedziału ufności stosunku średnich geometrycznych, dla wyniku mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80-125% (ND – nie badano).

Kilka badań interakcji międzylekowych (oznaczonych znakiem "#" w tabeli poniżej) przeprowadzono dla dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2). Z tego powodu wpływ na produkty lecznicze podawane jednocześnie może być niedoszacowany i konieczne może być kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa.

Poniższa lista przykładów interakcji lekowych nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z charakterystyką każdego produktu leczniczego podawanego jednocześnie z darunawirem w celu uzyskania informacji dotyczących szlaków metabolizmu i interakcji, potencjalnych zagrożeń i konkretnych działań, które należy podjąć podczas jednoczesnego podawania.

Produkty lecznicze według grup terapeutycznych	Interakcja – Średnia geometryczna zmiany (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE W LECZENIU HIV – Inhibitory transferu łańcucha integrazy
Dolutegrawir	dolutegrawir AUC ↓ 22%; dolutegrawir C24h ↓ 38%; dolutegrawir Cmax ↓ 11%; darunawir ↔*	Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z dolutegrawirem nie wymaga dostosowania dawki.
Raltegrawir	Wyniki niektórych badań wskazują że raltegrawir może w umiarkowanym stopniu zmniejszać stężenie darunawiru w osoczu.	Obecnie można się spodziewać, że wpływ raltegrawiru na stężenie darunawiru w osoczu nie jest klinicznie istotny. Wzmocniony darunawir można stosować z raltegrawirem bez dostosowania dawki.
NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Dydanozyna 400 mg raz na dobę	dydanozyna AUC ↓ 9%; dydanozyna Cmax ↓ 16%; darunawir AUC/Cmin/Cmax ↔	Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z dydanozyną nie wymaga dostosowania dawki. Dydanozynę podaje się na pusty żołądek, dlatego powinna być przyjmowana 1 godzinę przed lub 2 godziny po zastosowaniu wzmocnionego darunawiru, który stosuje się z posiłkiem.
Tenofowir dizoproksyl 245 mg raz na dobę‡	tenofowir AUC ↑ 22%; Cmin ↑ 37%; Cmax ↑ 24%; #darunawir AUC ↑ 21%; Cmin ↑ 24%; Cmax ↑ 16%	Jeśli darunawir z rytonawirem w małej dawce podaje się z tenofowiru dizoproksylem, może być wskazane monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącą chorobą układową lub chorobą nerek, czy też jeśli pacjenci przyjmują leki uszkadzające nerki.
Emtrycytabina/tenofowiru alafenamid	Tenofowiru alafenamidu ↔; Tenofowir ↑	Zalecana dawka emtrycytabiny z tenofowiru alafenamidem to 200/10 mg raz na dobę podczas stosowania darunawiru z rytonawirem w małej dawce.
Abakawir, Emtrycytabina, Lamiwudyna, Stawudyna, Zydowudyna	Nie badano.	Darunawir z rytonawirem w małej dawce można przyjmować z lekami z grupy NRTI bez dostosowania dawki.
NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Efawirenz 600 mg raz na dobę	efawirenz AUC ↑ 21%, Cmin ↑ 17%, Cmax ↑ 15%; #darunawir AUC ↓ 13%, Cmin ↓ 31%, Cmax ↓ 15%	Może być wskazane kliniczne monitorowanie CUN. Jeśli konieczne jest zastosowanie efawirenzu z darunawirem/rytonawirem, należy zastosować darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).
Etrawiryna 100 mg dwa razy na dobę	etrawiryna AUC ↓ 37%, Cmin ↓ 49%, Cmax ↓ 32%; darunawir AUC ↑ 15%	Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem w małych dawkach i etrawiryną w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie wymaga dostosowania dawki.
Newirapina 200 mg dwa razy na dobę	newirapina AUC ↑ 27%, Cmin ↑ 47%, Cmax ↑ 18%; stężenia darunawiru zgodne z wcześniejszymi danymi	Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem w małych dawkach i newirapiną nie wymaga dostosowania dawki.
Rylpiwiryna 150 mg raz na dobę	rylpiwiryna AUC ↑ 130%, Cmin ↑ 178%, Cmax ↑ 79%; darunawir Cmin ↓ 11%	Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z rylpiwiryną nie wymaga dostosowania dawki.
Inhibitory proteazy HIV (PI) – bez jednoczesnego podawania rytonawiru w małych dawkach†
Atazanawir 300 mg raz na dobę	atazanawir Cmin ↑ 52%, Cmax ↓ 11%; darunawir ↔	Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem w małych dawkach i atazanawirem nie wymaga dostosowania dawki.
Indynawir 800 mg dwa razy na dobę	indynawir AUC ↑ 23%, Cmin ↑ 125%; darunawir AUC ↑ 24%, Cmin ↑ 44%, Cmax ↑ 11%	Jeśli darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małych dawkach podaje się jednocześnie z indynawirem, to w przypadku pojawienia się objawów nietolerancji może być konieczna zmiana dawki indynawiru z 800 mg dwa razy na dobę na 600 mg dwa razy na dobę.
Sakwinawir 1000 mg dwa razy na dobę	darunawir AUC ↓ 26%, Cmin ↓ 42%, Cmax ↓ 17%; sakwinawir AUC ↓ 6%	Nie zaleca się jednoczesnego podawania darunawiru z rytonawirem w małych dawkach i sakwinawirem.
Inhibitory proteazy HIV (PI) w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru†
Lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę lub 533/133,3 mg dwa razy na dobę	darunawir AUC ↓ 38-41%, Cmin ↓ 51-55%, Cmax ↓ 21%	Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i lopinawiru/rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONIŚCI CCR5
Marawirok 150 mg dwa razy na dobę	marawirok AUC ↑ 305%, Cmax ↑ 129%	Dawka marawiroku to 150 mg dwa razy na dobę podczas podawania z darunawirem i rytonawirem w małej dawce.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA α1-ADRENERGICZNEGO
Alfuzosyna	Można się spodziewać, że darunawir będzie zwiększał stężenie alfuzosyny w osoczu (hamowanie CYP3A).	Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI ZNIECZULAJĄCE
Alfentanyl	Nie badano. Metabolizowany przez CYP3A, może być hamowany.	Może być konieczne zmniejszenie dawki alfentanylu i monitorowanie pod kątem ryzyka zapaści oddechowej.
LEKI PRZECIWDŁAWICOWE / PRZECIWARYTMICZNE
Dyzopiramid, Flekainid, Lidokaina, Meksyletyna, Propafenon, Amiodaron, Beprydyl, Dronedaron, Iwabradyna, Chinidyna, Ranolazyna	Można się spodziewać zwiększenia stężeń leków przeciwarytmicznych.	Należy zachować ostrożność i oceniać stężenie terapeutyczne. Jednoczesne podawanie amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, iwabradyny, chinidyny lub ranolazyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Digoksyna 0,4 mg dawka pojedyncza	digoksyna AUC ↑ 61%, Cmax ↑ 29%	Zaleca się przepisywanie digoksyny w możliwie najmniejszej dawce i ostrożne zwiększanie dawkowania.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę	klarytromycyna AUC ↑ 57%, Cmin ↑ 174%; darunawir AUC ↓ 13%	Należy zachować ostrożność. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zapoznać się z ChPL klarytromycyny w celu ustalenia dawki.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK
Apiksaban, Edoksaban, Rywaroksaban	Nie badano. Może zwiększać stężenia, ryzyko krwawień.	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.
Dabigatran, Tikagrelor	Nie badano. Może znacznie zwiększyć ekspozycję.	Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Klopidogrel	Może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu.	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania. Zaleca się inne leki przeciwpłytkowe (np. prasugrel).
Warfaryna	Nie badano. Może wpływać na stężenie warfaryny.	Zaleca się monitorowanie INR.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital, Fenytoina	Mogą zmniejszać stężenie darunawiru.	Nie należy stosować jednocześnie.
Karbamazepina 200 mg dwa razy na dobę	karbamazepina AUC ↑ 45%; darunawir Cmin ↓ 15%	Nie zaleca się zmiany dawki darunawiru i rytonawiru. Należy monitorować stężenie karbamazepiny – dawka może być mniejsza o 25-50%.
Klonazepam	Może zwiększać stężenie klonazepamu.	Zaleca się obserwację kliniczną.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Paroksetyna 20 mg raz na dobę, Sertralina 50 mg raz na dobę, Amitryptylina, Dezypramina, Imipramina, Nortryptylina, Trazodon	paroksetyna AUC ↓ 39%; sertralina AUC ↓ 49%	Zaleca się dostosowanie dawki leku przeciwdepresyjnego w oparciu o ocenę kliniczną.
LEKI PRZECIWWYMIOTNE
Domperydon	Nie badano.	Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Worykonazol	Rytonawir może zmniejszać stężenie worykonazolu.	Nie należy stosować, chyba że uzasadnione oceną korzyści/ryzyka.
Flukonazol, Izawukonazol, Itrakonazol, Pozakonazol, Klotrymazol	Mogą zwiększać stężenia darunawiru i (lub) tych leków.	Zaleca się ostrożność. Dawka itrakonazolu nie może być większa niż 200 mg na dobę.
LEKI STOSOWANE W DNIE MOCZANOWEJ
Kolchicyna	Może zwiększyć narażenie na kolchicynę.	Zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek/wątroby. Przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek/wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/Lumefantryna 80/480 mg	lumefantryna AUC ↑ 175%, Cmax ↑ 65%	Nie wymaga dostosowania dawki, jednak należy zachować ostrożność z powodu zwiększenia narażenia na lumefantrynę.
LEKI PRZECIWGRUŹLICZE
Ryfampicyna, Ryfapentyna	Silne induktory CYP3A, znaczne obniżenie stężenia.	Nie zaleca się stosowania ryfapentyny. Ryfampicyna – przeciwwskazana (patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna 150 mg co drugą dobę	ryfabutyna AUC ↑ 55%; darunawir AUC ↑ 53%, Cmin ↑ 68%, Cmax ↑ 39%	Zmniejszenie dawki ryfabutyny o 75% w porównaniu do standardowej dawki 300 mg na dobę i zwiększenie monitorowania działań niepożądanych.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
Dasatynib, Nilotynib, Winblastyna, Winkrystyna, Ewerolimus, Irynotekan	Może zwiększać stężenia w osoczu.	Należy zachować ostrożność. Nie zaleca się stosowania ewerolimusu lub irynotekanu.
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI
Kwetiapina	Może zwiększać stężenie w osoczu.	Jednoczesne podawanie przeciwwskazane – ryzyko śpiączki (patrz punkt 4.3).
Perfenazyna, Rysperydon, Tiorydazyna, Lurazydon, Pimozyd, Sertindol	Może zwiększać stężenia.	Może być konieczne zmniejszenie dawek. Lurazydon, pimozyd lub sertindol – przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW BETA-ADRENERGICZNYCH
Karwedilol, Metoprolol, Tymolol	Może zwiększać stężenia.	Zaleca się obserwację kliniczną, rozważyć mniejszą dawkę.
ANTAGONIŚCI KANAŁÓW WAPNIOWYCH
Amlodypina, Diltiazem, Felodypina, Nikardypina, Nifedypina, Werapamil	Może zwiększać stężenia.	Zaleca się monitorowanie kliniczne.
KORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy metabolizowane przez CYP3A (betametazon, budezonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcynolon)	Flutikazon donosowy – istotny wzrost stężenia, spadek kortyzolu o 86%.	Jednoczesne podawanie niezalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Rozważyć beklometazon.
Deksametazon (ogólnoustrojowo)	Może zmniejszyć stężenie darunawiru.	Należy zachować ostrożność.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH
Bozentan	Może zwiększać stężenia bozentanu, zmniejszać darunawiru.	Należy monitorować tolerancję pacjenta.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HCV O BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIU
Elbaswir/grazoprewir	Może zwiększać ekspozycję na grazoprewir.	Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Glekaprewir/pibrentaswir	Może zwiększać ekspozycję.	Nie zaleca się jednoczesnego podawania.
ZIOŁOWE PRODUKTY LECZNICZE
Ziele dziurawca zwyczajnego	Może zmniejszyć stężenie darunawiru i rytonawiru.	Nie wolno przyjmować razem (patrz punkt 4.3). Działanie indukujące może utrzymywać się co najmniej 2 tygodnie po odstawieniu.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Lowastatyna, Symwastatyna	Znacznie podwyższone stężenia.	Przeciwwskazane – ryzyko rabdomiolizy (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna 10 mg raz na dobę	atorwastatyna AUC ↑ 3-4 razy, Cmin ↑ 5,5-10 razy	Zaleca się rozpoczęcie od 10 mg raz na dobę, stopniowe zwiększanie dawki.
Prawastatyna 40 mg dawka pojedyncza	prawastatyna AUC ↑ 81%	Zaleca się rozpoczęcie od najmniejszej dawki i monitorowanie bezpieczeństwa.
Rozuwastatyna 10 mg raz na dobę	rozuwastatyna AUC ↑ 48%, Cmax ↑ 144%	Zaleca się rozpoczęcie od najmniejszej dawki i monitorowanie bezpieczeństwa.
INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY
Lomitapid	Może zwiększać narażenie.	Jednoczesne podawanie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Ranitydyna 150 mg dwa razy na dobę	darunawir ↔	Nie wymaga dostosowania dawki.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna, Syrolimus, Takrolimus, Ewerolimus	Narażenie zwiększy się.	Konieczne monitorowanie terapii. Nie zaleca się jednoczesnego podawania ewerolimusu.
AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE
Salmeterol	Może zwiększyć stężenie salmeterolu.	Nie zaleca się podawania – ryzyko działań sercowo-naczyniowych.
NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW
Metadon	R(-) metadon AUC ↓ 16%	Nie wymaga dostosowania dawki, jednak może być konieczne zwiększenie dawki metadonu podczas długotrwałego podawania.
Buprenorfina/nalokson 8/2-16/4 mg raz na dobę	norbuprenorfina AUC ↑ 46%	Dostosowanie dawki może nie być konieczne, zaleca się monitorowanie kliniczne.
Fentanyl, Oksykodon, Tramadol	Może zwiększać stężenia.	Zaleca się obserwację kliniczną.
ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY
Drospirenon/Etynyloestradiol, Etynyloestradiol/Noretyndron	etynyloestradiol AUC ↓ 44%	Zaleca się obserwację kliniczną z powodu hiperkaliemii (drospirenon), stosowanie dodatkowych metod antykoncepcji.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA OPIOIDOWEGO
Naloksegol	Nie badano.	Jednoczesne podawanie przeciwwskazane.
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Awanafil, Syldenafil, Tadalafil, Wardenafil (zaburzenia erekcji)	Narażenie porównywalne po dawce 25 mg z darunawirem.	Awanafil – przeciwwskazany (patrz punkt 4.3). Syldenafil max 25 mg/48h, wardenafil max 2,5 mg/72h, tadalafil max 10 mg/72h.
Syldenafil, Tadalafil (tętnicze nadciśnienie płucne)	Może zwiększać stężenia.	Syldenafil przeciwwskazany (patrz punkt 4.3). Tadalafil – nie zaleca się.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Omeprazol 20 mg raz na dobę	darunawir ↔	Nie wymaga dostosowania dawki.
LEKI SEDATYWNE/NASENNE
Buspiron, Klorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam (pozajelitowo), Zolpidem, Midazolam (doustnie), Triazolam	Może znacznie zwiększać stężenia tych leków.	Zaleca się monitorowanie kliniczne i rozważenie mniejszych dawek. Midazolam podawany pozajelitowo – tylko w warunkach szpitalnych z monitorowaniem. Triazolam i midazolam doustnie – przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI NA PRZEDWCZESNY WYTRYSK
Dapoksetyna	Nie badano.	Jednoczesne podawanie przeciwwskazane.
LEKI UROLOGICZNE
Fezoterodyna, Solifenacyna	Nie badano.	Należy zachować ostrożność, obserwować działania niepożądane, może być konieczne zmniejszenie dawki.

# Badania przeprowadzano z zastosowaniem mniejszej niż zalecana dawki darunawiru lub w innym schemacie dawkowania (patrz punkt 4.2).

† Skuteczności i bezpieczeństwa stosowania darunawiru ze 100 mg rytonawiru i pozostałymi lekami z grupy HIV PI [np. (fos)amprenawir i typranawir] nie oceniono u pacjentów z wirusem HIV. Zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi, terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy nie jest ogólnie zalecana.

‡ Badanie przeprowadzono z zastosowaniem 300 mg tenofowiru dizoproksylu fumaranu raz na dobę.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane uzyskane z badań na zwierzętach, a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży.

Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań dotyczących wpływu darunawiru na przebieg ciąży przeprowadzonych u kobiet w ciąży. Wyniki badań na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Darunavir Glenmark w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy stosować w okresie ciąży tylko, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc. na dobę) jest toksyczny. Zarówno z powodu możliwości przeniesienia zakażenia HIV, jak i możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować matki, aby w żadnym wypadku nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Darunawir z rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawirem z rytonawirem w małej dawce zgłaszano zawroty głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W trakcie badań klinicznych (N=2613 pacjentów wcześniej leczonych