Lenalidomide Zentiva, Kapsułki twarde (10 mg)

Ulotka: Lenalidomide Zentiva, Kapsułki twarde (10 mg)

1. Nazwa produktu leczniczego

Lenalidomide Zentiva, 5 mg, kapsułki, twarde
Lenalidomide Zentiva, 10 mg, kapsułki, twarde
Lenalidomide Zentiva, 15 mg, kapsułki, twarde
Lenalidomide Zentiva, 25 mg, kapsułki, twarde

2. Skład jakościowy i ilościowy

Lenalidomide Zentiva, 5 mg, kapsułki, twarde: Każda kapsułka zawiera 5 mg lenalidomidu.
Lenalidomide Zentiva, 10 mg, kapsułki, twarde: Każda kapsułka zawiera 10 mg lenalidomidu.
Lenalidomide Zentiva, 15 mg, kapsułki, twarde: Każda kapsułka zawiera 15 mg lenalidomidu.
Lenalidomide Zentiva, 25 mg, kapsułki, twarde: Każda kapsułka zawiera 25 mg lenalidomidu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Lenalidomide Zentiva, 5 mg, kapsułki, twarde: Każda kapsułka zawiera 66,4 mg laktozy.
Lenalidomide Zentiva, 10 mg, kapsułki, twarde: Każda kapsułka zawiera 132,9 mg laktozy.
Lenalidomide Zentiva, 15 mg, kapsułki, twarde: Każda kapsułka zawiera 199,3 mg laktozy.
Lenalidomide Zentiva, 25 mg, kapsułki, twarde: Każda kapsułka zawiera 332,2 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Kapsułka, twarda.

Lenalidomide Zentiva, 5 mg, kapsułki twarde: Kapsułka z nieprzezroczystym, białym korpusem i nieprzezroczystym, białym wieczkiem, długości około 18,0 mm, z oznakowaniem „L9NL” i „5”.

Lenalidomide Zentiva, 10 mg, kapsułki twarde: Kapsułka z nieprzezroczystym, żółtym korpusem i nieprzezroczystym, zielonym do jasnozielonego wieczkiem, długości około 21,7 mm, z oznakowaniem „L9NL” i „10”.

Lenalidomide Zentiva, 15 mg, kapsułki twarde: Kapsułka z nieprzezroczystym, białym korpusem i nieprzezroczystym, niebieskim do jasnoniebieskiego wieczkiem, długości około 21,7 mm, z oznakowaniem „L9NL” i „15”.

Lenalidomide Zentiva, 25 mg, kapsułki twarde: Kapsułka z nieprzezroczystym, białym korpusem i nieprzezroczystym, białym wieczkiem, długości około 21,7 mm, z oznakowaniem „L9NL” i „25”.

4.1. Wskazania do stosowania

Szpiczak mnogi
Produkt leczniczy Lenalidomide Zentiva w monoterapii jest wskazany w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych.

Produkt leczniczy Lenalidomide Zentiva w terapii skojarzonej z deksametazonem lub bortezomibem i deksametazonem lub z melfalanem i prednizonem (patrz punkt 4.2) jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieleczonym uprzednio szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu.

Produkt leczniczy Lenalidomide Zentiva w skojarzeniu z deksametazonem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia.

Zespoły mielodysplastyczne
Produkt Lenalidomide Zentiva w monoterapii jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z anemią zależną od przetoczeń w przebiegu zespołów mielodysplastycznych o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, związanych z nieprawidłowością cytogenetyczną w postaci izolowanej delecji 5q, jeżeli inne sposoby leczenia są niewystarczające lub niewłaściwe.

Chłoniak z komórek płaszcza
Produkt Lenalidomide Zentiva w monoterapii wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Chłoniak grudkowy
Produkt leczniczy Lenalidomide Zentiva w skojarzeniu z rytuksymabem (przeciwciałem anty-CD20) jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z uprzednio leczonym chłoniakiem grudkowym (ang. follicular lymphom, FL) (stopnia 1–3a).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Lenalidomide Zentiva powinno być nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych.

Dotyczy wszystkich opisanych niżej wskazań:

• Dawkę modyfikuje się na podstawie obserwacji klinicznych i wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).
• Modyfikacje dawki w trakcie leczenia i przy wznawianiu leczenia zalecane są w przypadku wystąpienia małopłytkowości, neutropenii 3. lub 4. stopnia, lub innych działań toksycznych 3. lub 4. stopnia uznanych za związane z leczeniem lenalidomidem.
• W przypadku wystąpienia neutropenii, w postępowaniu terapeutycznym należy rozważyć zastosowanie czynników wzrostu.
• Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego i od wyznaczonej pory jej przyjęcia upłynęło mniej niż 12 godzin, dawkę tę można przyjąć. Jeśli jednak od wyznaczonej godziny jej przyjęcia upłynęło ponad 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmować tej dawki, tylko przyjąć kolejną dawkę następnego dnia o zwykłej porze.

Dawkowanie

Noworozpoznany szpiczak mnogi

Lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, podawany do progresji choroby, u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu.

Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli liczba bezwzględna neutrofili (ANC) wynosi < 1,0 × 10⁹/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 50 × 10⁹/l.

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg doustnie raz na dobę w dniach 1-21 powtarzanych 28-dniowych cykli.

Zalecana dawka deksametazonu wynosi 40 mg doustnie raz na dobę w dniach 1, 8, 15 i 22 powtarzanych 28-dniowych cykli. Pacjenci mogą kontynuować leczenie lenalidomidem i deksametazonem do progresji choroby lub nietolerancji.

	Lenalidomida	Deksametazona
Dawka początkowa	25 mg	40 mg
Poziom dawki -1	20 mg	20 mg
Poziom dawki -2	15 mg	12 mg
Poziom dawki -3	10 mg	8 mg
Poziom dawki -4	5 mg	4 mg
Poziom dawki -5	2,5 mg	Nie dotyczy

a Dawkę obu produktów można zmniejszać niezależnie.

Jeśli liczba płytek krwi	Zalecane postępowanie
Zmniejszy się do <25 x 10⁹/l	Przerwać podawanie lenalidomidu do końca cyklu
Powróci do ≥50 x 10⁹/l	W następnym cyklu leczenia zmniejszyć dawkę lenalidomidu o 1 poziom

Jeśli ANC	Zalecane postępowanie
Najpierw zmniejszy się do <0,5 x 10⁹/l	Przerwać leczenie lenalidomidem
Powróci do ≥1 x 10⁹/l, jeśli neutropenia jest jedynym obserwowanym objawem toksyczności	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce początkowej raz na dobę
Powróci do ≥0,5 x 10⁹/l, jeśli występuje zależna od dawki toksyczność hematologiczna inna niż neutropenia	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z poziomu -1 raz na dobę
Ponownie zmniejszy się do <0,5 x 10⁹/l	Przerwać leczenie lenalidomidem
Powróci do ≥0,5 x 10⁹/l	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania, raz na dobę

Wedle uznania lekarza, jeżeli neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym przy dowolnej dawce, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i utrzymać dawkę lenalidomidu.

W przypadku toksyczności hematologicznej dawkę lenalidomidu można przywrócić do kolejnego wyższego poziomu (aż do dawki początkowej) po poprawie czynności szpiku kostnego (brak toksyczności hematologicznej przez co najmniej 2 kolejne cykle: ANC ≥1,5 x 10⁹/l, liczba płytek krwi ≥100 x 10⁹/l na początku nowego cyklu).

Lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, z kontynuacją w postaci leczenia lenalidomidem i deksametazonem do wystąpienia progresji choroby, u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu

Leczenie początkowe: lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem

Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, jeśli wartość ANC wynosi < 1,0 × 10⁹/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 50 × 10⁹/l.

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 14. każdego 21-dniowego, w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem. Bortezomib należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym (1,3 mg/m² powierzchni ciała) dwa razy w tygodniu w dniach 1., 4., 8. i 11. każdego 21-dniowego cyklu.

Dodatkowe informacje na temat dawkowania, schematu podawania i dostosowywania dawki produktów stosowanych razem z lenalidomidem, patrz punkt 5.1 i odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego.

Zaleca się przeprowadzenie maksymalnie ośmiu 21-dniowych cykli leczenia (24 tygodnie leczenia początkowego).

Kontynuacja leczenia: lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do wystąpienia progresji. Kontynuowanie podawania lenalidomidu w dawce 25 mg doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli w skojarzeniu z deksametazonem. Leczenie należy kontynuować do wystąpienia progresji lub nieakceptowalnej toksyczności.

	Lenalidomid
Dawka początkowa	25 mg
Poziom dawki -1	20 mg
Poziom dawki -2	15 mg
Poziom dawki -3	10 mg
Poziom dawki -4	5 mg
Poziom dawki -5	2,5 mg

Jeśli liczba płytek krwi	Zalecane postępowanie
Zmniejszy się do <30 x 10⁹/l	Przerwać podawanie lenalidomidu
Powróci do ≥50 x 10⁹/l	Wznowić leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1 raz na dobę
Ponownie zmniejszy się poniżej 30 × 10⁹/l	Przerwać podawanie lenalidomidu
Powróci do ≥ 50 × 10⁹/l	Wznowić leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie, raz na dobę

Jeśli ANC	Zalecane postępowanie
Najpierw zmniejszy się do <0,5 x 10⁹/l	Przerwać leczenie lenalidomidem
Powróci do ≥1 x 10⁹/l, jeśli neutropenia jest jedynym obserwowanym objawem toksyczności	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce początkowej raz na dobę
Powróci do ≥0,5 x 10⁹/l i występują toksyczności hematologiczne zależne od dawki inne niż neutropenia	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z poziomu -1 raz na dobę
Ponownie zmniejszy się do <0,5 x 10⁹/l	Przerwać leczenie lenalidomidem
Powróci do ≥0,5 x 10⁹/l	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania, raz na dobę

Lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, a następnie lenalidomid w leczeniu podtrzymującym u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepu

Leczenia lenalidomidem nie wolno rozpoczynać, jeśli bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) wynosi <1,5 × 10⁹/l i (lub) liczba płytek jest <75 × 10⁹/l.

Zalecana dawka początkową lenalidomidu jest 10 mg doustnie raz na dobę w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli, przez nie więcej niż 9 cykli. Zalecana dawka melfalanu wynosi 0,18 mg/kg mc. doustnie raz na dobę w dniach 1. do 4. powtarzanych 28-dniowych cykli. Zalecana dawka prednizonu wynosi 2 mg/kg mc. doustnie raz na dobę w dniach 1. do 4. powtarzanych 28-dniowych cykli. Pacjenci, którzy ukończą 9 cykli lub którzy nie mogą ukończyć leczenia skojarzonego z powodu nietolerancji, leczeni są lenalidomidem w monoterapii, według schematu: 10 mg raz na dobę doustnie w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli do progresji choroby.

	Lenalidomid	Melfalan	Prednizon
Dawka początkowa	10 mg	0,18 mg/kg mc.	2 mg/kg mc.
Poziom dawki -1	7,5 mg	0,14 mg/kg mc.	1 mg/kg mc.
Poziom dawki -2	5 mg	0,10 mg/kg mc.	0,5 mg/kg mc.
Poziom dawki -3	2,5 mg	Nie dotyczy	0,25 mg/kg mc.

Jeśli liczba płytek krwi	Zalecane postępowanie
Najpierw zmniejszy się do <25 x 10⁹/l	Przerwać podawanie lenalidomidu
Powróci do ≥25 x 10⁹/l	Wznowić leczenie lenalidomidem i melfalanem w dawce z poziomu -1, raz na dobę
Ponownie zmniejszy się do <30 x 10⁹/l	Przerwać podawanie lenalidomidu
Powróci do ≥30 x 10⁹/l	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -2 lub -3) raz na dobę

Jeśli ANC	Zalecane postępowanie
Najpierw zmniejszy się do <0,5 x 10⁹/l	Przerwać leczenie lenalidomidem
Powróci do ≥0,5 x 10⁹/l, jeśli neutropenia jest jedynym obserwowanym objawem toksyczności	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce początkowej raz na dobę
Powróci do ≥0,5 x 10⁹/l, jeśli występuje zależna od dawki toksyczność hematologiczna inna niż neutropenia	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z poziomu -1 raz na dobę
Ponownie zmniejszy się poniżej <0,5 x 10⁹/l	Przerwać leczenie lenalidomidem
Powróci do ≥0,5 x 10⁹/l	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie raz na dobę

Lenalidomid w leczeniu podtrzymującym pacjentów po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych (ASCT)

Leczenie podtrzymujące lenalidomidem należy rozpoczynać po odpowiednim znormalizowaniu parametrów hematologicznych po ASCT u pacjentów niewykazujących dowodów na progresję choroby. Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli liczba bezwzględna neutrofili (ANC) wynosi < 1,0 × 10⁹/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 75 × 10⁹/l.

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg doustnie raz na dobę bez przerwy (w dniach 1–28 powtarzanych 28 dniowych cykli) do progresji choroby lub nietolerancji. Po 3 cyklach lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym dawkę można zwiększyć do 15 mg doustnie raz na dobę, jeżeli będzie dobrze tolerowany.

	Dawka początkowa (10 mg)	Dawka zwiększona (15 mg)
Poziom dawki -1	5 mg	10 mg
Poziom dawki -2	5 mg (dni 1–21 co 28 dni)	5 mg
Poziom dawki -3	Nie dotyczy	5 mg (dni 1–21 co 28 dni)

Nie podawać dawki mniejszej niż 5 mg (dni 1–21 co 28 dni)

Jeśli liczba płytek krwi	Zalecane postępowanie
Zmniejszy się do <30 x 10⁹/l	Przerwać podawanie lenalidomidu
Powróci do ≥30 x 10⁹/l	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce na poziomie -1 raz na dobę
Ponownie zmniejszy się poniżej <30 x 10⁹/l	Przerwać podawanie lenalidomidu
Powróci do ≥30 x 10⁹/l	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie raz na dobę

Jeśli ANC	Zalecane postępowanie
Zmniejszy się do <0,5 x 10⁹/l	Przerwać leczenie lenalidomidem
Powróci do ≥0,5 x 10⁹/l	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce na poziomie -1 raz na dobę
Ponownie zmniejszy się poniżej <0,5 x 10⁹/l	Przerwać leczenie lenalidomidem
Powróci do ≥0,5 x 10⁹/l	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie raz na dobę

Szpiczak mnogi u pacjentów, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia

Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli wartość ANC wynosi < 1,0 × 10⁹/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 75 × 10⁹/l lub < 30 × 10⁹/l, w zależności od nacieczenia szpiku kostnego przez komórki plazmatyczne.

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg doustnie raz na dobę w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli. Zalecana dawka deksametazonu wynosi 40 mg doustnie raz na dobę w dniach 1. do 4., 9. do 12. i 17. do 20. każdego 28-dniowego cyklu przez pierwsze 4 cykle leczenia, a następnie 40 mg raz na dobę w dniach 1.-4. co 28 dni. Lekarz przepisujący lek powinien dokładnie ocenić, jaką dawkę deksametazonu zastosować, biorąc pod uwagę stan pacjenta oraz nasilenie choroby.

	Lenalidomid
Dawka początkowa	25 mg
Poziom dawki -1	15 mg
Poziom dawki -2	10 mg
Poziom dawki -3	5 mg

Liczba płytek krwi	Zalecane postępowanie
Najpierw zmniejszy się do <30 x 10⁹/l	Przerwać podawanie lenalidomidu
Powróci do ≥30 x 10⁹/l	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z poziomu -1 raz na dobę
Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do <30 x 10⁹/l	Przerwać podawanie lenalidomidu
Powrót do ≥30 x 10⁹/l	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania (poziom dawki -2 lub -3) raz na dobę. Nie stosować dawki mniejszej niż 5 mg raz na dobę.

Jeśli ANC	Zalecane postępowanie
Najpierw zmniejszy się do <0,5 x 10⁹/l	Przerwać leczenie lenalidomidem
Powróci do ≥0,5 x 10⁹/l i neutropenia jest jedyną obserwowaną toksycznością	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce początkowej raz na dobę
Powróci do ≥0,5 x 10⁹/l i występują toksyczności hematologiczne zależne od dawki inne niż neutropenia	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z poziomu -1 raz na dobę
Ponownie zmniejszy się <0,5 x 10⁹/l	Przerwać leczenie lenalidomidem
Powróci do ≥0,5 x 10⁹/l	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania (poziom dawki -1, -2 lub -3) raz na dobę. Nie stosować dawki mniejszej niż 5 mg raz na dobę.

Zespoły mielodysplastyczne (MDS)

Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli wartość ANC wynosi < 0,5 × 10⁹/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 25 × 10⁹/l.

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg doustnie raz na dobę w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli.

Dawka początkowa	10 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni
Poziom dawki -1	5 mg raz na dobę w dniach 1. do 28., co 28 dni
Poziom dawki -2	2,5 mg raz na dobę w dniach 1. do 28., co 28 dni
Poziom dawki -3	2,5 mg co drugi dzień w dniach 1. do 28., co 28 dni

Jeśli liczba płytek krwi	Zalecane postępowanie
Spadnie do < 25 × 10⁹/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem
Powróci do ≥ 25 × 10⁹/l – < 50 × 10⁹/l przynajmniej dwa razy w ciągu ≥ 7 dni, lub jeżeli liczba płytek w którymkolwiek momencie ponownie wzrośnie do ≥ 50 × 10⁹/l	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -1, -2 lub -3) raz na dobę

Jeśli ANC	Zalecane postępowanie
Spadnie do < 0,5 × 10⁹/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem
Powróci do ≥ 0,5 × 10⁹/l	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -1, -2 lub -3) raz na dobę

Przerwanie stosowania lenalidomidu

Należy przerwać stosowanie lenalidomidu u pacjentów, u których nie wystąpiła przynajmniej minimalna odpowiedź ze strony komórek erytroidalnych w ciągu 4 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, objawiająca się przez przynajmniej 50% spadkiem konieczności przeprowadzania przetoczeń lub, przy braku przetoczeń, zwiększonym o 1 g/dl stężeniem hemoglobiny.

Chłoniak z komórek płaszcza

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg doustnie raz na dobę, w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli.

Dawka początkowa	25 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni
Poziom dawki -1	20 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni
Poziom dawki -2	15 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni
Poziom dawki -3	10 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni
Poziom dawki -4	5 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni
Poziom dawki -5	2,5 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni / 5 mg co drugi dzień w dniach 1. do 21., co 28 dni

Jeśli liczba płytek krwi	Zalecane postępowanie
Spadnie do < 50 × 10⁹/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz w tygodniu.
Powróci do ≥ 60 × 10⁹/l	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -1)
Ponownie zmniejszy się poniżej 50 × 10⁹/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz w tygodniu.
Powróci do ≥60 × 10⁹/l	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -2, -3, -4 lub -5). Nie stosować dawek poniżej poziomu dawki -5.

Jeśli ANC	Zalecane postępowanie
Spadnie do < 1 × 10⁹/l przynajmniej na 7 dni, lub spadnie do < 1 × 10⁹/l z towarzyszącą gorączką (≥ 38,5°C), lub spadnie do < 0,5 × 10⁹/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz w tygodniu.
Powróci do ≥ 1 × 10⁹/l	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -1)
Ponownie zmniejszy się poniżej 1 × 10⁹/l na co najmniej 7 dni, lub spadnie do < 1 × 10⁹/l z towarzyszącą gorączką, lub spadnie do < 0,5 × 10⁹/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem
Powróci do ≥1 × 10⁹/l	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -2, -3, -4, -5). Nie stosować dawek poniżej poziomu dawki -5.

Chłoniak grudkowy (FL)

Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli wartość ANC wynosi < 1 × 10⁹/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 50 × 10⁹/l, chyba że jest to skutkiem nacieczenia szpiku kostnego przez chłoniak.

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 20 mg doustnie raz na dobę w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli przez maksymalnie 12 cykli leczenia. Zalecana dawka początkowa rytuksymabu wynosi 375 mg/m²pc. dożylnie (iv.) co tydzień w 1. cyklu (dni 1., 8., 15. i 22.) oraz w 1. dniu każdego 28-dniowego cyklu w cyklach od 2. do 5.

	Lenalidomid
Dawka początkowa	20 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni
Poziom dawki -1	15 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni
Poziom dawki -2	10 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni
Poziom dawki -3	5 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni

Informacji na temat dostosowywania dawki z powodu toksyczności związanej z podawaniem rytuksymabu należy szukać w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego.

Liczba płytek krwi	Zalecane postępowanie
Zmniejszenie do < 50 × 10⁹/l	Przerwać podawanie lenalidomidu i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz w tygodniu.
Powrót do ≥ 50 × 10⁹/l	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z poziomu -1 raz na dobę
Ponowne zmniejszenie <50 x 10⁹/l	Przerwać podawanie lenalidomidu i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz w tygodniu.
Powrót do ≥30 x 10⁹/l	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania (poziom dawki -2 lub -3) raz na dobę. Nie stosować dawek poniżej poziomu dawki -3.

Jeśli ANC	Zalecane postępowanie
Zmniejszy się do < 1,0 × 10⁹/l przynajmniej na 7 dni lub zmniejszy się do < 1,0 × 10⁹/l z towarzyszącą gorączką, lub zmniejszy się do < 0,5 × 10⁹/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz w tygodniu.
Powróci do ≥ 1,0 × 10⁹/l	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -1) raz na dobę
Ponownie zmniejszy się poniżej 1,0 × 10⁹/l na co najmniej 7 dni lub zmniejszy się do < 1,0 × 10⁹/l z towarzyszącą gorączką, lub zmniejszy się do < 0,5 × 10⁹/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz w tygodniu.
Powróci do ≥ 1,0 × 10⁹/l	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -2, -3) raz na dobę. Nie stosować dawek poniżej poziomu dawki -3.

Chłoniak z komórek płaszcza (MCL) lub Chłoniak grudkowy (FL) – Zespół rozpadu guza (TLS)

Wszyscy pacjenci powinni otrzymywać leczenie zapobiegające TLS (allopurynol, rasburykaza lub równoważne) i odpowiednie nawodnienie (doustnie) w ciągu pierwszego tygodnia pierwszego cyklu lub dłużej, jeśli istnieją wskazania kliniczne. Aby zapewnić monitorowanie w kierunku TLS, pacjentów należy poddawać badaniom biochemicznym co tydzień w czasie pierwszego cyklu i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Leczenie lenalidomidem można kontynuować (w dawce podtrzymującej) u pacjentów z TLS laboratoryjnym lub TLS klinicznym stopnia 1. Można też, według uznania lekarza, zmniejszyć dawkę o jeden poziom i kontynuować podawanie lenalidomidu. Należy stosować intensywne nawadnianie dożylne i odpowiednie leczenie zgodnie z miejscowym standardem postępowania do czasu wyrównania nieprawidłowości elektrolitowych. Może być konieczne leczenie z zastosowaniem rasburykazy w celu złagodzenia hiperurykemii. Hospitalizacja pacjenta zależy od uznania lekarza.

U pacjentów z TLS klinicznym stopnia 2.–4. należy przerwać leczenie lenalidomidem i wykonywać badania biochemiczne co tydzień lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Gdy objawy TLS ulegną złagodzeniu do stopnia 0., można wedle uznania lekarza wznowić leczenie lenalidomidem w następnej niższej dawce (patrz punkt 4.4).

Reakcja typu „tumour flare reaction” (TFR)

W zależności od uznania lekarza u pacjentów, u których wystąpiła TFR 1. lub 2. stopnia, lenalidomid można nadal stosować bez przerw i zmiany dawkowania. U pacjentów z reakcją typu „tumour flare” 3. lub 4. stopnia należy przerwać leczenie lenalidomidem i rozpocząć leczenie z zastosowaniem NLPZ, kortykosteroidów i (lub) opioidowych leków przeciwbólowych. Gdy objawy „tumour flare” ulegną złagodzeniu do ≤ 1. stopnia, należy wznowić leczenie lenalidomidem w tej samej dawce do końca cyklu (patrz punkt 4.4).

Wszystkie wskazania

W przypadku działań toksycznych 3. lub 4. stopnia, które uznano za związane ze stosowaniem lenalidomidu, leczenie należy przerwać i ponownie je rozpocząć w mniejszej dawce tylko po zmniejszeniu nasilenia objawów toksyczności do stopnia ≤2., zgodnie z decyzją lekarza.

Po wystąpieniu wysypki skórnej 2. lub 3. stopnia należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie stosowania lenalidomidu. Lenalidomid należy odstawić w przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej, wysypki 4. stopnia, wysypki złuszczającej lub związanej z powstawaniem pęcherzy albo w razie podejrzenia zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN) lub wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Jeżeli leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia tych objawów, nie należy go wznawiać po ich ustąpieniu.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Lenalidomidu nie należy stosować u dzieci i młodzieży od urodzenia do 18 lat ze względu na wątpliwości dotyczące bezpieczeństwa (patrz punkt 5.1).

Osoby w podeszłym wieku

Dostępne obecnie dane farmakokinetyczne przedstawiono w punkcie 5.2. Lenalidomid stosowano w ramach badań klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim w wieku do 91 lat, u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym w wieku do 95 lat oraz u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza w wieku do 88 lat (patrz punkt 5.1).

U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki i kontrolować czynność nerek.

Pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim w wieku 75 lat i starszych należy dokładnie zbadać przed podjęciem decyzji o wdrożeniu leczenia (patrz punkt 4.4). U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem dawką początkową deksametazonu jest 20 mg raz na dobę podawanych w dniach 1., 8., 15. i 22. każdego 28-dniowego cyklu. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem modyfikacja dawki nie jest konieczna.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki; u pacjentów z cięższymi zaburzeniami czynności nerek może wystąpić obniżona tolerancja na leczenie (patrz punkt 4.4). U tych pacjentów należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki i kontrolować czynność nerek. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek i szpiczakiem mnogim lub chłoniakiem grudkowym nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie ma doświadczenia z badań III fazy u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, konieczne dializy).

Czynność nerek (Clkr) – Szpiczak mnogi	Dostosowanie dawki
Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ≤ Clkr <50 ml/min)	10 mg raz na dobę
Ciężkie zaburzenia czynności nerek (Clkr <30 ml/min, bez konieczności dializy)	7,5 mg raz na dobę / 15 mg co drugi dzień
Krańcowe stadium niewydolności nerek (ESRD) (Clkr <30 ml/min, konieczność dializowania)	5 mg raz na dobę. W dniach dializowania dawkę należy podawać po dializie.

Czynność nerek (Clk) – Zespoły mielodysplastyczne	Dostosowanie dawki
Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ≤ Clk < 50 ml/min.)	Dawka początkowa: 5 mg raz na dobę (dni 1.-21.); Poziom -1: 2,5 mg raz na dobę (dni 1.-28.); Poziom -2: 2,5 mg co drugi dzień (dni 1.-28.)
Ciężkie zaburzenia czynności nerek (Clk < 30 ml/min., bez konieczności dializowania)	Dawka początkowa: 2,5 mg raz na dobę (dni 1.-21.); Poziom -1: 2,5 mg co drugi dzień; Poziom -2: 2,5 mg dwa razy w tygodniu
Krańcowe stadium niewydolności nerek (ESRD) (Clk < 30 ml/min., konieczność dializowania)	Dawka początkowa: 2,5 mg raz na dobę (dni 1.-21.); Poziom -1: 2,5 mg co drugi dzień; Poziom -2: 2,5 mg dwa razy w tygodniu. W dniach dializowania, dawkę należy podawać po dializie.

Czynność nerek (Clk) – Chłoniak z komórek płaszcza	Dostosowanie dawki
Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ≤ Clk < 50 ml/min.)	10 mg raz na dobę
Ciężkie zaburzenia czynności nerek (Clk < 30 ml/min., bez konieczności dializowania)	7,5 mg raz na dobę / 15 mg co drugi dzień
Krańcowe stadium niewydolności nerek (ESRD) (Clk < 30 ml/min., konieczność dializowania)	5 mg raz na dobę. W dniach dializowania, dawkę należy podawać po dializie.

Czynność nerek (Clk) – Chłoniak grudkowy	Dostosowanie dawki
Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ≤ Clk < 60 ml/min)	10 mg raz na dobę
Ciężkie zaburzenia czynności nerek (Clk < 30 ml/min, bez konieczności dializowania)	5 mg raz na dobę
Krańcowe stadium niewydolności nerek (ESRD) (Clk < 30 ml/min, konieczność dializowania)	5 mg raz na dobę. W dniach dializowania, dawkę należy podawać po dializie.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie przeprowadzono formalnych badań działania lenalidomidu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie określono szczególnych zaleceń dotyczących jego dawki.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Kapsułki produktu leczniczego Lenalidomide Zentiva należy przyjmować doustnie w przybliżeniu o tej samej porze w wyznaczonych dniach. Kapsułek nie należy otwierać, przełamywać ani żuć. Należy je połykać w całości, najlepiej popijając wodą, podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Kapsułki należy wyjmować z blistra naciskając tylko na jeden koniec kapsułki, co zmniejszy ryzyko jej uszkodzenia lub przełamania.

4.3. Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Kobiety w ciąży.
• Kobiety mogące zajść w ciążę, jeśli nie zostały spełnione wszystkie warunki Programu Zapobiegania Ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi należy przed rozpoczęciem leczenia zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych.

Ostrzeżenie dotyczące ciąży

Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodującą ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Lenalidomid wywoływał u małp wady rozwojowe podobne do opisywanych po zastosowaniu talidomidu (patrz punkty 4.6 i 5.3). W przypadku stosowania lenalidomidu w trakcie ciąży można oczekiwać jego działania teratogennego u ludzi.

Wszystkie pacjentki muszą spełniać warunki Programu Zapobiegania Ciąży, chyba że istnieją wiarygodne przesłanki, że pacjentka nie może zajść w ciążę.

Kryteria dla kobiet, które nie mogą zajść w ciążę

Pacjentki lub partnerki pacjentów uznaje się za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że spełniają co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

• wiek ≥50 lat i fizjologiczny brak miesiączki przez ≥1 rok
• przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa
• wykonana wcześniej obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia
• genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy

Poradnictwo

Stosowanie lenalidomidu u kobiet w wieku rozrodczym jest przeciwwskazane, jeśli nie zostały spełnione wszystkie wymienione warunki:

• pacjentka rozumie spodziewane ryzyko teratogennego działania na płód;
• pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia;
• nawet jeśli pacjentka w wieku rozrodczym nie miesiączkuje, musi przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji;
• pacjentka jest w stanie stosować się do wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji;
• pacjentka została poinformowana i rozumie możliwe następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji z lekarzem w przypadku ryzyka zajścia w ciążę;
• pacjentka rozumie konieczność rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu lenalidomidu z apteki i uzyskaniu ujemnego wyniku testu ciążowego;
• pacjentka rozumie konieczność i zgadza się na wykonywanie testów ciążowych przynajmniej co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów;
• pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i konieczność podjęcia niezbędnych środków ostrożności związanych ze stosowaniem lenalidomidu.

W przypadku mężczyzn przyjmujących lenalidomid dane farmakokinetyczne wykazały, że w trakcie leczenia jest on obecny w nasieniu w skrajnie małym stężeniu i staje się tam niewykrywalny po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie (patrz punkt 5.2). Wobec wszystkich pacjentów płci męskiej przyjmujących lenalidomid muszą być spełnione następujące warunki:

• pacjent rozumie spodziewane ryzyko teratogennego działania na płód, jeśli współżyje z kobietą w ciąży lub z kobietą, która może zajść w ciążę;
• pacjent rozumie konieczność używania prezerwatyw w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę, niestosującą skutecznych środków antykoncepcyjnych w czasie leczenia i przez co najmniej 7 dni od podania ostatniej dawki i (lub) zakończenia leczenia;
• pacjent rozumie, że jeśli jego partnerka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania przez pacjenta produktu Lenalidomide Zentiva lub wkrótce po zakończeniu jego stosowania, mężczyzna powinien poinformować o tym fakcie swojego lekarza prowadzącego, oraz zaleca się skierowanie partnerki do lekarza specjalizującego się lub posiadającego doświadczenie w zakresie teratologii.

Antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia lenalidomidem, nawet w przypadku przerwy w jego stosowaniu, chyba że pacjentka zobowiąże się do bezwzględnej i ciągłej, potwierdzanej co miesiąc abstynencji seksualnej.

Poniższe metody mogą stanowić przykłady odpowiedniej antykoncepcji:

• implant;
• wewnątrzmaciczny system hormonalny (IUS) uwalniający lewonorgestrel;
• octan medroksyprogesteronu w postaci depot;
• sterylizacja przez podwiązanie jajowodów;
• współżycie tylko z partnerem po wazektomii (skuteczność wazektomii musi być potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami nasienia);
• tabletki hamujące owulację, zawierające tylko progesteron (tzn. dezogestrel).

Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim przyjmujących lenalidomid w terapii skojarzonej nie zaleca się stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz także punkt 4.5). Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4-6 tygodni po zakończeniu stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Jednoczesne stosowanie deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5).

Testy ciążowe

Zgodnie a lokalną praktyką, u kobiet w wieku rozrodczym konieczne jest wykonanie pod nadzorem lekarza testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mIU/ml. Najlepiej, jeśli test ciążowy, wypisanie recepty i wydanie leku z apteki odbywa się w tym samym dniu. Lenalidomid powinien zostać wydany kobiecie w wieku rozrodczym w ciągu 7 dni od jego przepisania.

Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić test ciążowy pod nadzorem lekarza w trakcie wizyty, podczas której przepisywany jest lenalidomid.

Obserwacja i zakończenie leczenia – test ciążowy wykonywany pod nadzorem lekarza należy powtarzać przynajmniej co 4 tygodnie, w tym co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia.

Dodatkowe środki ostrożności

Należy poinformować pacjentów, aby nigdy nie przekazywali tego produktu leczniczego innej osobie oraz aby zwrócili wszelkie niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia. Podczas leczenia lenalidomidem i przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia pacjent nie może oddawać krwi ani nasienia. Osoby należące do fachowego personelu medycznego i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką.

Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zawał mięśnia sercowego
U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano zawał mięśnia sercowego, zwłaszcza u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka oraz w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia skojarzonego lenalidomidem i deksametazonem.

Epizody zakrzepowo-zatorowe żył i tętnic
U pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczenie skojarzone lenalidomidem z deksametazonem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Pacjentom i lekarzom zaleca się zwrócenie szczególnej uwagi na przedmiotowe i podmiotowe objawy choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy zalecić profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza pacjentom z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy.

Nadciśnienie płucne
U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano występowanie nadciśnienia płucnego, w tym przypadki zakończone zgonem.

Neutropenia i małopłytkowość
Do głównych działań toksycznych ograniczającymi dawkę lenalidomidu należą neutropenia i małopłytkowość. Kontrolę cytopenii należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem, co tydzień przez pierwszych 8 tygodni leczenia, a następnie co miesiąc.

Zaburzenia czynności tarczycy
Opisano przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy. Zaleca się kontrolowanie czynności tarczycy na początku i podczas leczenia.

Neuropatia obwodowa
Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, który może wywoływać ciężką neuropatię obwodową.

Reakcja typu „tumour flare” i zespół rozpadu guza
W związku z działaniem przeciwnowotworowym lenalidomidu mogą wystąpić powikłania w postaci zespołu rozpadu guza (TLS). Odnotowano przypadki TLS i reakcje typu „tumour flare” (TFR), w tym przypadki zgonów.

Rozmiar guza / Wczesny zgon (chłoniak z komórek płaszcza)
Lenalidomid nie jest zalecany w leczeniu pacjentów z dużym rozmiarem guza, jeśli możliwe jest zastosowanie innych schematów leczenia. W badaniu MCL-002 wystąpił znaczący, ogólny wzrost liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni) u pacjentów z dużym rozmiarem guza.

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne
U pacjentów leczonych lenalidomidem odnotowano przypadki wystąpienia reakcji alergicznych w tym obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej i ciężkich reakcji skórnych, takich jak SJS, TEN i DRESS.

Drugie nowotwory pierwotne
W badaniach klinicznych obserwowano zwiększenie częstości drugich pierwotnych nowotworów (SPM) w porównaniu z grupami kontrolnymi.

Progresja do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi o niskim lub pośrednim-1 ryzyku
Zmienne ze stanu początkowego, włączając w to złożone zmiany cytogenetyczne, związane są z progresją do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów zależnych od przetoczeń, u których występuje delecja 5q.

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów otrzymujących lenalidomid w leczeniu skojarzonym zgłaszano przypadki niewydolności wątroby (w tym śmiertelne).

Zakażenia z neutropenią lub bez neutropenii
Pacjenci ze szpiczakiem mnogim są podatni na zakażenia, w tym zapalenie płuc.

Reaktywacja zakażenia wirusowego
U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego, w tym ciężkie przypadki reaktywacji zakażenia wirusem półpaśca lub zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia
Podczas stosowania lenalidomidu odnotowano przypadki postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML), w tym przypadki śmiertelne.

Zaćma
U pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem zgłaszano większą częstość zaćmy, zwłaszcza przy długotrwałym stosowaniu.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że można go uznać za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Czynniki pobudzające erytropoezę lub inne środki, które mogą zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, należy stosować ostrożnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid z deksametazonem (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Doustne środki antykoncepcyjne
Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Lenalidomid nie jest induktorem enzymów. Deksametazon o znanym słabym do umiarkowanego działaniu pobudzającym aktywność CYP3A4 prawdopodobnie wpływa również na inne enzymy i białka transportujące. Nie można wykluczyć, że w trakcie leczenia zmniejsza się skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.

Warfaryna
Jednoczesne wielokrotne podawanie lenalidomidu w dawce 10 mg nie wpływało na farmakokinetykę pojedynczej dawki R- i S-warfaryny. Zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia warfaryny podczas leczenia.

Digoksyna
Jednoczesne stosowanie z lenalidomidem w dawce 10 mg raz na dobę zwiększało stężenie digoksyny w osoczu (pojedyncza dawka 0,5 mg) o 14%. Zaleca się kontrolowanie stężenia digoksyny.

Statyny
Istnieje zwiększone ryzyko rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania statyn i lenalidomidu.

Deksametazon
Jednoczesne podawanie deksametazonu (40 mg raz na dobę) nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu podawanego w dawce wielokrotnej (25 mg raz na dobę).

Interakcje z inhibitorami glikoproteiny P (P-gp)
W warunkach in vitro lenalidomid jest substratem P-gp, ale nie jest jej inhibitorem. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek chinidyny lub temsyrolimusu nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ze względu na właściwości teratogenne lenalidomid należy przepisywać z uwzględnieniem Programu Zapobiegania Ciąży (patrz punkt 4.4), chyba że istnieją wiarygodne przesłanki, że pacjentka nie może zajść w ciążę.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję. Jeśli leczona lenalidomidem kobieta zajdzie w ciążę, leczenie trzeba przerwać, a pacjentkę skierować do specjalisty lub lekarza z doświadczeniem w teratologii w celu dokonania oceny i uzyskania porady.

Dla zachowania ostrożności, wszyscy pacjenci płci męskiej przyjmujący lenalidomid powinni stosować prezerwatywy w czasie leczenia, podczas przerwy w podawaniu produktu leczniczego i przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia, jeśli partnerka jest w ciąży lub może zajść w ciążę i nie stosuje antykoncepcji.

Ciąża

Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodującą ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Lenalidomid wywoływał u małp wady rozwojowe podobne do opisywanych po zastosowaniu talidomidu (patrz punkt 5.3). Ponieważ możliwe jest teratogenne działanie lenalidomidu, jego stosowanie w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lenalidomid przenika do mleka kobiecego. Z tego względu podczas leczenia lenalidomidem nie należy karmić piersią.

Płodność

W badaniach płodności na szczurach, którym podawano lenalidomid w dawkach do 500 mg/kg mc. nie stwierdzono niepożądanego wpływu na płodność ani na toksyczność u rodziców.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lenalidomid ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania lenalidomidu zgłaszano występowanie takich objawów, jak zmęczenie, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność, zawroty głowy pochodzenia obwodowego i niewyraźne widzenie. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ciężkimi działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej u pacjentów po ASCT otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem niż podczas stosowaniu placebo, były: zapalenia płuc oraz zakażenie płuc.

W badaniu SWOG S0777 następujące ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem: niedociśnienie tętnicze, zakażenie płuc, odwodnienie.

Ciężkimi działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej podczas stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu niż po podaniu MPT, były: zapalenie płuc, niewydolność nerek.

Ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących melfalan, prednizon i lenalidomid: gorączka neutropeniczna, niedokrwistość.

Najcięższymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi u pacjentów leczonych wcześniej lenalidomidem z deksametazonem były: żylna choroba zakrzepowo-zatorowa oraz neutropenia 4. stopnia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

Opis wybranych działań niepożądanych

Teratogenność
Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodującą ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
Zwiększone ryzyko zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej wiąże się ze stosowaniem leczenia skojarzonego lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim.

Zawał mięśnia sercowego
U pacjentów przyjmujących lenalidomid, zwłaszcza pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka, zgłaszano zawał mięśnia sercowego.

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne
W związku ze stosowaniem lenalidomidu odnotowano przypadki wystąpienia reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej oraz ciężkich reakcji skórnych, takich jak SJS, TEN i DRESS.

Drugie nowotwory pierwotne
Drugie pierwotne nowotwory, obejmujące głównie podstawnokomórkowe lub kolczystokomórkowe raki skóry, występowały częściej w porównaniu z grupami kontrolnymi.

Zaburzenia wątroby
Po wprowadzeniu lenalidomidu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane: ostra niewydolność wątroby i zastój żółci, toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby i zapalenie wątroby mieszane cytolityczno-cholestatyczne.

Rabdomioliza
Obserwowano rzadkie przypadki rabdomiolizy, niektóre z nich po zastosowaniu lenalidomidu jednocześnie ze statyną.

Zaburzenia żołądka i jelit
Podczas leczenia lenalidomidem zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Może ona prowadzić do powikłań septycznych i może prowadzić do zgonu.

4.9. Przedawkowanie

Nie ma szczególnego doświadczenia w postępowaniu w przypadku przedawkowania lenalidomidu, chociaż w badaniach z zastosowaniem różnych dawek niektórzy pacjenci otrzymywali dawkę do 150 mg, a w badaniach z zastosowaniem pojedynczej dawki niektórzy pacjenci otrzymali dawki do 400 mg. Działania toksyczne ograniczające dawkę w tych badaniach dotyczyły głównie układu krwiotwórczego. W razie przedawkowania zaleca się leczenie wspomagające.

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki o działaniu immunosupresyjnym, kod ATC: L04AX04

Mechanizm działania

Lenalidomid wiąże się bezpośrednio do cereblonu, który jest częścią składową kompleksu ligazy E3 kulina RING ubikwityna, który zawiera białko DDB1, kulinę 4 (CUL4) oraz białko regulatorowe kuliny 1 (Roc1). W komórkach hematopoetycznych lenalidomid, wiążąc się z cereblonem, rekrutuje białka substratowe Aiolos i Ikaros, które są czynnikami transkrypcyjnymi w komórkach limfatycznych. Prowadzi to do ich ubikwitynacji i następnie degradacji, co skutkuje bezpośrednią cytotoksycznością i działaniem immunomodulacyjnym.

Lenalidomid hamuje proliferację i indukuje apoptozę niektórych nowotworowych komórek hematopoetycznych, zwiększa odporność zależną od komórek T i komórek typu Natural Killer (NK) oraz zwiększa liczbę komórek NK, T i NKT. W MDS z delecją 5q lenalidomid wybiórczo hamuje aktywność nieprawidłowego klonu, nasilając apoptozę komórek z delecją 5q.

Skojarzenie lenalidomidu i rytuksymabu zwiększa cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC) w przypadku komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego.

Mechanizm działania lenalidomidu obejmuje także inne rodzaje aktywności, takie jak właściwości antyangiogenne i proerytropoetyczne.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu oceniano w sześciu badaniach klinicznych III fazy z udziałem pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim i w dwóch badaniach klinicznych III fazy z udziałem pacjentów z nawrotowym, opornym szpiczakiem mnogim.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach fazy III z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych: CALGB 100104 i IFM 2005-02, wykazując zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść lenalidomidu.

W badaniu SWOG S0777 oceniano dodatkowe włączenie bortezomibu do podstawowego leczenia z zastosowaniem lenalidomidu i deksametazonu jako leczenia początkowego, wykazując zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść schematu RVd.

W badaniu MM-020 porównano leczenie lenalidomidem i deksametazonem (Rd) z leczeniem melfalanem, prednizonem i talidomidem (MPT).

W badaniu MM-015 leczenie lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (MPR) porównywano z leczeniem melfalanem i prednizonem.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu oceniano również w badaniach MM-009 i MM-010 (szpiczak mnogi po wcześniejszym leczeniu), MDS-003 i MDS-004 (zespoły mielodysplastyczne), MCL-002 (chłoniak z komórek płaszcza) oraz NHL-007 (AUGMENT) i NHL-008 (MAGNIFY) (chłoniak grudkowy).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków (EMA) przyznała dla lenalidomidu zwolnienie z obowiązku dołączania wyników mające zastosowanie do wszystkich podgrup populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów dojrzałych limfocytów B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2)

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Cząsteczka lenalidomidu zawiera asymetryczny atom węgla