Ulotka: Letrozole Accord, Tabletki powlekane
Spis treści
1. Nazwa produktu leczniczego
Letrozole Accord, 2,5mg, tabletki powlekane
2. Skład jakościowy i ilościowy
Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda tabletka zawiera 61,5 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. Postać farmaceutyczna
Tabletka powlekana
Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, gładkie po obu stronach.
4.1. Wskazania do stosowania
- Leczenie wspomagające wczesnoinwazyjnego raka piersi u kobiet po menopauzie z dodatnim receptorem hormonu.
- Przedłużone leczenie u kobiet po menopauzie z hormonozależnym inwazyjnym rakiem piersi, które przeszły wcześniejsze, standardowe leczenie wspomagające tamoksyfenem trwające 5 lat.
- Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego hormonozależnego stadium raka piersi u kobiet po menopauzie.
- Zaawansowany rak piersi u kobiet po menopauzie, występującej fizjologicznie lub wywołanej sztucznie, u których wystąpił nawrót lub progresja procesu nowotworowego, a które uprzednio były leczone lekami o działaniu antyestrogenowym.
- Leczenie neoadjuwantowe HER-2 ujemnego raka piersi z dodatnim receptorem dla hormonów u kobiet po menopauzie, u których chemioterapia nie jest odpowiednim leczeniem, a natychmiastowa operacja nie jest wskazana.
Nie wykazano skuteczności u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów dla hormonów.
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Pacjentki dorosłe w podeszłym wieku
Zalecana dawka produktu leczniczego Letrozole Accord to 2,5 mg na dobę.
Nie ma konieczności dostosowywania dawki dla pacjentek w podeszłym wieku.
U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub z rakiem piersi z przerzutami leczenie produktem leczniczym Letrozole Accord należy prowadzić do czasu pojawienia się dowodów świadczących o progresji nowotworu.
W terapii uzupełniającej i przedłużonym leczeniu uzupełniającym leczenie produktem leczniczym Letrozole Accord powinno być kontynuowane przez okres 5 lat lub do momentu wystąpienia nawrotu choroby nowotworowej, w zależności od tego, które z tych zdarzeń nastąpi jako pierwsze.
W terapii uzupełniającej można także rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata) (patrz punkty 4.4 i 5.1).
W terapii neoadjuwantowej leczenie produktem leczniczym Letrozole Accord może być kontynuowane przez 4 do 8 miesięcy w celu uzyskania optymalnego zmniejszenia nowotworu. Jeśli nie ma wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenie produktem leczniczym Letrozole Accord oraz wyznaczyć termin operacji i (lub) omówić z pacjentką dalsze możliwości leczenia.
Dzieci i młodzież
Produkt leczniczy Letrozole Accord nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Letrozole Accord u dzieci i młodzieży w wieku do 17 lat. Dostępne są ograniczone dane i brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.
Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania produktu leczniczego Letrozole Accord u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi ≥ 10ml/min. Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 10 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Zmiana dawki nie jest konieczna u pacjentek z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa A lub B w skali Child-Pugha). Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentki z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Chilg-Pugha) wymagają ścisłej kontroli (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Sposób podawania
Produkt leczniczy Letrozole Accord należy przyjmować doustnie, z posiłkiem lub bez posiłku.
Pominiętą dawkę należy przyjąć natychmiast, gdy pacjentka sobie o tym przypomni. Jednak jeśli zbliża się czas przyjęcia kolejnej dawki (w ciągu 2 lub 3 godzin), nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjentka powinna powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Nie należy przyjmować podwójnej dawki, ponieważ przy dawkach dziennych przekraczających dawkę zalecaną 2,5 mg zaobserwowano ponadproporcjonalne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej (patrz punkt 5.2).
4.3. Przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Stan przed menopauzą
- Ciąża (patrz punkt 4.6)
- Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Menopauza
U pacjentek, u których nie wiadomo, czy znajdują się w okresie przedmenopauzalnym, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Letrozole Accord należy zbadać stężenie hormonu luteinizującego (LH), enzymu folikulotropowego (FSH) i (lub) estradiolu. Produkt leczniczy Letrozole Accord mogą otrzymywać wyłącznie kobiety po menopauzie.
Zaburzenia czynności nerek
Stosowanie produktu leczniczego Letrozole Accord nie było badane u wystarczającej liczby pacjentek z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min. Przed podaniem produktu leczniczego Letrozole Accord należy rozważyć dokładnie stosunek potencjalnego ryzyka do korzyści jego zastosowania u każdej pacjentki.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w skali Child-Pugha) AUC i okres półtrwania w fazie końcowej były około dwa razy większe w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. Takie pacjentki powinny pozostawać pod dokładnym nadzorem (patrz punkt 5.2).
Oddziaływanie na kości
Produkt leczniczy Letrozole Accord silnie obniża poziom estrogenu. Kobiety, u których stwierdzono w wywiadzie osteoporozę i (lub) złamania, lub które są w grupie zwiększonego ryzyka osteoporozy powinny mieć ocenioną gęstość kości przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lub przedłużonego leczenia uzupełniającego oraz powinny być monitorowane ze względu na rozwój osteoporozy podczas leczenia letrozolem i po nim. Jeśli jest to właściwe, należy wprowadzić leczenie lub profilaktykę osteoporozy i starannie je monitorować. W terapii uzupełniającej można również rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (2 lata leczenia letrozolem, a następnie 3 lata leczenia tamoksyfenem), w zależności od profilu bezpieczeństwa u danej pacjentki (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1).
Zapalenie i zerwanie ścięgna
Może wystąpić zapalenie i zerwanie (rzadko) ścięgna. Należy starannie kontrolować stan zdrowia pacjentek i zastosować odpowiednie środki (np. unieruchomienie) dotyczące zajętego ścięgna (patrz punkt 4.8).
Inne ostrzeżenia
Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Letrozole Accord z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub lekami zawierającymi estrogen, ponieważ substancje te mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu (patrz punkt 4.5).
Ponieważ tabletki zawierają laktozę, produkt leczniczy Letrozole Accord nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Letrozol jest częściowo metabolizowany z udziałem CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna, słaby, niespecyficzny inhibitor enzymów CYP450 nie miała wpływu na stężenie letrozolu w osoczu. Wpływ silnych inhibitorów CYP450 nie jest znany.
Nie ma dowodów klinicznych na działanie produktu leczniczego Letrozole Accord w połączeniu z innymi estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi, z wyjątkiem tamoksyfenu. Tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu. Wykazano ponadto, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu powoduje znaczne zmniejszenie stężenia letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub estrogenami.
W badaniach in vitro wykazano, ze letrozol hamuje izoenzym 2A6 cytochromu P450, a w umiarkowanym stopniu również izoenzym 2C19, ale znaczenie kliniczne tego wpływu jest nieznane. Należy dlatego zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które są metabolizowane głównie przez ww. izoenyzmy i które mają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoina, klopidogrel).
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub w wieku rozrodczym
Produkt leczniczy Letrozole Accord powinien być stosowany wyłącznie u kobiet, u których wyraźnie potwierdzono, że są one po menopauzie (patrz punkt 4.4). Z uwagi na doniesienia o wznowieniu czynności jajników u pacjentek w trakcie leczenia produktem leczniczym Letrozole Accord, mimo wyraźnie stwierdzonego wieku pomenopauzalnego w chwili rozpoczynania terapii, lekarz powinien omówić z pacjentką odpowiednie metody antykoncepcji, gdy jest to konieczne.
Ciąża
Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi, u których występowały pojedyncze przypadki wad wrodzonych (sklejenie warg sromowych, obojnacze narządy płciowe), produkt leczniczy Letrozole Accord może powodować wady wrodzone, gdy jest stosowany w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Letrozole Accord jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3).
Karmienie piersią
Nie wiadomo czy letrozol i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt.
Produkt leczniczy Letrozole Accord jest przeciwwskazany do stosowania w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).
Płodność
Farmakologiczne działanie letrozolu polega na zmniejszaniu wytwarzania estrogenów poprzez hamowanie aktywności aromatazy. U kobiet przed menopauzą zahamowanie syntezy estrogenów skutkuje zwrotnym zwiększeniem stężenia gonadotropin (LH, FSH). Z kolei zwiększone stężenie FSH stymuluje wzrost pęcherzyka jajnika i może wywołać owulację.
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Letrozole Accord wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn, ponieważ w czasie stosowania letrozolu obserwowano uczucie zmęczenia i zawroty głowy, a jednym z niezbyt często występujących działań niepożądanych jest senność.
4.8. Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Częstość występowania działań niepożądanych produktu leczniczego Letrozole Accord została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych.
Działania niepożądane wystąpiły maksymalnie u około jednej trzeciej pacjentek otrzymujących produkt leczniczy Letrozole Accord w leczeniu nowotworu z przerzutami oraz u około 80% pacjentek otrzymujących leczenie uzupełniające i przedłużone leczenie uzupełniające. Większość działań niepożądanych wystąpiło w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia.
Do najczęściej obserwowanych w badaniach klinicznych działań niepożądanych należały uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, bóle stawowe, nudności, nasilone pocenie się i uczucie zmęczenia.
Ponadto, ważnymi działaniami niepożądanymi, które mogą wystąpić po zastosowaniu produktu leczniczego Letrozole Accord są: zdarzenia w obrębie kośćca takie jak osteoporoza i (lub) złamania kości oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zdarzenia mózgowo-naczyniowe i zakrzepowo-zatorowe). Częstość występowania tych działań niepożądanych podano w Tabeli 1.
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Częstość występowania działań niepożądanych produktu leczniczego Letrozole Accord została ustalona głównie na podstawie badan klinicznych.
W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu zaobserwowano następujące działania niepożądane produktu leczniczego Letrozole Accord, przedstawiono je poniżej w Tabeli 1.
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem: bardzo często (≥1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Niezbyt często: Zakażenie dróg moczowych
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Niezbyt często: Ból nowotworowy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często: Leukopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
Nieznana: Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często: Hipercholesterolemia
Często: Jadłowstręt, wzmożony apetyt
Zaburzenia psychiczne
Często: Depresja
Niezbyt często: Lęk (w tym nerwowość), drażliwość
Zaburzenia układu nerwowego
Często: Bóle, zawroty głowy
Niezbyt często: Senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, nieprawidłowe odczuwanie bodźców (w tym parestezje, niedoczulica), zaburzenia smaku, incydent mózgowo-naczyniowy, zespół cieśni nadgarstka
Zaburzenia oka
Niezbyt często: Zaćma, podrażnienie oczu, niewyraźne widzenie
Zaburzenia serca
Często: Kołatanie serca
Niezbyt często: Tachykardia, incydent niedokrwienny serca (w tym nowe przypadki lub nasilenie już istniejącej dusznicy, dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego, zawał mięśnia sercowego i niedokrwienie mięśnia sercowego)
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często: Uderzenia gorąca
Często: Nadciśnienie tętnicze
Niezbyt często: Zakrzepowe zapalenie żył (w tym zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych i głębokich)
Rzadko: Zatorowość płucna, zakrzepica tętnicza, zawał mózgowo-naczyniowy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często: Duszność, kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit
Często: Nudności, wymioty, niestrawność, zaparcia, biegunka, ból brzucha
Niezbyt często: Suchość w ustach, zapalenie jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia, żółtaczka
Nieznana: Zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często: Zwiększona potliwość
Często: Nadmierne wypadanie włosów, wysypka (w tym wysypka rumieniowa, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka przypominająca zmiany łuszczycowe i pęcherzykowa), suchość skóry
Niezbyt często: Świąd, pokrzywka
Nieznana: Obrzęk naczynioruchowy, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często: Bóle stawów
Często: Bóle mięśni, bóle kości, osteoporoza, złamania kości, zapalenie stawów
Niezbyt często: Zapalenie ścięgna
Rzadko: Zerwanie ścięgna
Częstość nieznana: Zakleszczające zapalenie ścięgna
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często: Zwiększona częstość oddawania moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często: Krwawienie z dróg rodnych
Niezbyt często: Upławy, suchość pochwy, ból piersi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często: Uczucie zmęczenia (w tym astenia, złe samopoczucie ogólne)
Często: Obrzęki obwodowe, ból w klatce piersiowej
Niezbyt często: Obrzęk ogólny, gorączka, suchość błon śluzowych, pragnienie
Badania diagnostyczne
Często: Zwiększenie masy ciała
Niezbyt często: Zmniejszenie masy ciała
Działania niepożądane oznaczone (1) zgłaszane były tylko w leczeniu nowotworów z przerzutami.
Niektóre działania niepożądane występowały ze znacznie różniąca się częstością w leczeniu uzupełniającym. Przedstawiono informacje o istotnych różnicach w częstości występowania działań niepożądanych wśród pacjentek otrzymujących letrozol w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi tamoksyfen w monoterapii oraz pacjentkami otrzymującymi leczenie sekwencyjne letrozol-tamoksyfen.
| Zdarzenie | Letrozol – Podczas Leczenia (Mediana 5l) | Letrozol – W dowolnej chwili (Mediana 8l) | Tamoksyfen – Podczas leczenia (Mediana 5l) | Tamoksyfen – W dowolnej chwili (Mediana 8l) |
|---|---|---|---|---|
| Złamanie kości | 10,2% | 14,7% | 7,2% | 11,4% |
| Osteoporoza | 5,1% | 5,1% | 2,7% | 2,7% |
| Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe | 2,1% | 3,2% | 3,6% | 4,6% |
| Zawał mięśnia sercowego | 1,0% | 1,7% | 0,5% | 1,1% |
| Hiperplazja endometrium/rak endometrium | 0,2% | 0,4% | 2,3% | 2,9% |
Uwaga: „Podczas leczenia” oznacza 30 dni po ostatniej dawce. „W dowolnej chwili” oznacza okres obserwacyjny po ukończeniu bądź zaprzestaniu stosowania badanego leku. Różnice w oparciu o wskaźniki ryzyka i przedziały ufności 95%.
| Zdarzenie | Letrozol – monoterapia (5 lat) | Letrozol > tamoksyfen (2 lata->3 lata) | Tamoksyfen > letrozol (2 lata->3 lata) |
|---|---|---|---|
| Złamania kości | 10,0% | 7,7%* | 9,7% |
| Zaburzenia proliferacyjne endometrium | 0,7% | 3,4%** | 1,7%** |
| Hipercholesterolemia | 52,5% | 44,2%* | 40,8%* |
| Uderzenia gorąca | 37,6% | 41,7%** | 43,9%** |
| Krwawienia z dróg rodnych | 6,3% | 9,6%** | 12,7%** |
* Istotnie mniej w porównaniu z monoterapią Letrozole Accord. ** Istotnie więcej w porównaniu z monoterpaią Letrozole Accord. Uwaga: Zdarzenia zgłaszano podczas leczenia oraz przez 30 dni po jego zaprzestaniu.
Opis wybranych działań niepożądanych
Działania niepożądane dotyczące serca
W leczeniu uzupełniającym zgłaszano następujące zdarzenia niepożądane odpowiednio dla letrozolu i tamoksyfenu (przy medianie czasu trwania leczenia wynoszącej 60 miesięcy plus 30 dni): dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0% w porównaniu do 1,0%), niewydolność serca (1,1% w porównaniu do 0,6%), nadciśnienie tętnicze (5,6% w porównaniu z 5,7%), udar naczyniowo-mózgowy i (lub) przemijający napad niedokrwienny (2,1% w porównaniu z 1,9%).
W przedłużonym leczeniu uzupełniającym – odpowiednio dla letrozolu (mediana czasu leczenia 5 lat) i placebo (mediana czasu leczenia 3 lata) zgłaszano: dusznicę wymagającą leczenia chirurgicznego (0,8% w porównaniu z 0,6%), nowe przypadki dusznicy lub nasilenie istniejącej dusznicy (1,4% w porównaniu z 1,0%), zawał mięśnia sercowego (1,0% w porównaniu z 0,7%), zdarzenia zakrzepowo-zatorowe* (0,9% w porównaniu z 0,3%), udar i (lub) przemijający napad niedokrwienny* (1,5% w porównaniu z 0,8%). Zdarzenia oznaczone * wykazywały statystycznie istotne różnice pomiędzy dwoma grupami leczenia.
Działania niepożądane w obrębie kośćca
W przedłużonym leczeniu uzupełniającym u istotnie większej liczby pacjentek leczonych letrozolem wystąpiły złamania kości lub osteoporoza (złamania kości 10,4%, a osteoporoza 12,2%) niż u pacjentek z grupy placebo (odpowiednio 5,8% i 6,4%). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 5 lat w przypadku letrozolu i 3 lata w przypadku placebo.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9. Przedawkowanie
Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu.
Nie jest znane specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania; należy zastosować leczenie objawowe oraz podtrzymujące.
5.1. Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Leczenie endokrynologiczne. Antagonista hormonów i leki powiązane: inhibitor aromatazy. Kod ATC: L02B G04
Działania farmakodynamiczne
Zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny ma kluczowe znaczenie dla odpowiedzi ze strony nowotworu w przypadku, gdy wzrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów i jest stosowane leczenie endokrynologiczne. U kobiet po menopauzie, estrogeny powstają głównie wskutek działania enzymu aromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe – głównie androstendion i testosteron – na estron i estradiol. Zablokowanie biosyntezy estrogenu w tkankach obwodowych i w tkance nowotworowej można zatem osiągnąć poprzez wybiórcze zahamowanie enzymu aromatazy.
Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Hamuje enzym aromatazę, konkurując o miejsce wiązania w grupie hemowej kompleksu aromataza – cytochrom P450, co w konsekwencji prowadzi do obniżenia poziomu biosyntezy estrogenu we wszystkich tkankach, w których występuje aromataza.
U zdrowych kobiet po menopauzie jednorazowe dawki 0,1 mg, 0,5 mg, i 2,5 mg letrozolu obniżają poziom estronu i estradiolu w surowicy odpowiednio o 75-78% i o 78% w stosunku do poziomu podstawowego. Maksymalne obniżenie poziomu ww. hormonów obserwuje się po upływie 48-78 godzin.
U kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, dobowe dawki od 0,1 mg do 5 mg letrozolu obniżają stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75-95% w stosunku do poziomu podstawowego u wszystkich leczonych pacjentek. Po zastosowaniu dawek 0,5 mg i większych, wiele wartości charakteryzujących poziom estronu i siarczanu estronu jest poniżej poziomu wykrywalności w testach, co wskazuje na skuteczniejsze hamowanie tworzenia się estrogenów po tych dawkach. Zahamowanie produkcji estrogenów utrzymywało się przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek.
Letrozol wykazuje wysoką specyficzność w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano zaburzeń steroidogenezy w nadnerczach. Nie wykryto znaczących klinicznie zmian stężeń kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu i hormonu kortykotropowego (ACTH) w osoczu ani aktywności reniny w osoczu u pacjentek po menopauzie leczonych dobową dawką letrozolu od 0,1 do 5 mg. Test stymulacji ACTH przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach leczenia dobowymi dawkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg i 5 mg nie wykazał jakiegokolwiek zmniejszenia wytwarzania aldosteronu czy kortyzolu. Leczenie uzupełniające glukokortykoidami i mineralokortykoidami nie jest zatem konieczne.
Nie zaobserwowano zmian stężenia androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu krwi zdrowych kobiet po menopauzie, którym podawano pojedyncze dawki letrozolu 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg, ani zmian stężenia androstendionu w osoczu krwi pacjentek po menopauzie leczonych dobowymi dawkami od 0,1 mg do 5 mg, co świadczy o tym, że blokada biosyntezy estrogenu nie prowadzi do kumulacji androgenicznych prekursorów. Letrozol nie zmienia aktywności LH i FSH w osoczu pacjentek ani tez czynności tarczycy ocenianej za pomocą oznaczania wychwytu TSH, T4 i T3.
Leczenie uzupełniające – Badanie BIG 1-98
Badanie BIG 1-98 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem, w którym ponad 8 000 kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi posiadającym receptory dla hormonów, losowo przydzielono do jednej z następujących grup terapii: A. tamoksyfen przez 5 lat; B. letrozol przez 5 lat; C. tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lata; D. letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata.
Pierwszorzędowym punktem końcowym był okres przeżycia bez choroby (DFS), drugorzędowymi punktami końcowymi był czas do wystąpienia odległych przerzutów (TDM), przeżycie bez przerzutów odległych (DDFS), przeżywalność całkowita (OS), przeżycie bez choroby układowej (SDFS), inwazyjny rak drugiej piersi oraz czas do wznowy raka piersi.
Wskaźniki 5-letniego przeżycia bez choroby wyniosły 84% dla letrozolu i 81,4% dla tamoksyfenu.
| Wskaźnik | Letrozol 26 mies. n=4003 | Tamoksyfen 26 mies. n=4007 | HR (95% CI), p – 26 mies. | Letrozol 60 mies. n=4003 | Tamoksyfen 60 mies. n=4007 | HR (95% CI), p – 60 mies. |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Przeżycie bez choroby – zdarzenie | 351 | 428 | 0,81 (0,70;0,93), 0,003 | 585 | 664 | 0,86 (0,77;0,96), 0,008 |
| Przeżywalność całkowita – liczba zgonów | 166 | 192 | 0,86 (0,70;1,06) | 330 | 374 | 0,87 (0,75;1,01) |
| Wskaźnik | Letrozol n=1535 | Tamoksyfen n=2459 | HR (95% CI) | Wartość p |
|---|---|---|---|---|
| Zdarzenia DFS | 626 | 698 | 0,87 (0,78;0,97) | 0,01 |
| Czas do odległych przerzutów | 301 | 342 | 0,86 (0,74;1,01) | 0,06 |
| Przeżywalność całkowita – zgony | 393 | 436 | 0,89 (0,77;1,02) | 0,08 |
| Analiza ucięta DFS | 626 | 649 | 0,83 (0,74;0,92) | – |
| Analiza ucięta OS | 393 | 419 | 0,81 (0,70;0,93) | – |
Analiza leczenia sekwencyjnego (STA): Nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu do DFS, OS, SFDS lub DDFS związanych ze zmianą leczenia w porównaniu z monoterapią.
| Grupa | n | Liczba zdarzeń | HR (97,5% CI) | Wartość p |
|---|---|---|---|---|
| Letrozol → Tamoksyfen | 1460 | 254 | 1,03 (0,84; 1,26) | 0,72 |
| Letrozol | 1464 | 249 | – | – |
Badanie D2407
Badanie D2407 jest otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem bezpieczeństwa stosowania, prowadzonym po uzyskaniu pozwolenia na wprowadzenie leku do obrotu, w celu porównania wpływu leczenia uzupełniającego letrozolem i tamoksyfenem na gęstość mineralną kości (BMD) i profil stężenia lipidów w surowicy. Łącznie 262 pacjentki zostały przydzielone do leczenia letrozolem przez 5 lat lub do leczenia tamoksyfenem przez 2 lata, a następnie letrozolem przez 3 lata.
Po 24 miesiącach stwierdzono statystycznie istotną różnicę w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego; BMD kręgosłupa lędźwiowego (L2-L4) zmniejszyło się o 4,1% (mediana) w grupie letrozolu w porównaniu ze wzrostem o 0,3% (mediana) w grupie tamoksyfenu.
Nie stwierdzono istotnej różnicy między terapiami w odniesieniu do częstości występowania złamań – 15% w grupie letrozolu, 17% w grupie tamoksyfenu.
Przedłużone leczenie uzupełniające (MA-17)
W wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo (MA-17), przeprowadzonym na grupie ponad 5100 kobiet po menopauzie z rakiem piersi z receptorem dodatnim lub o nieznanym statusie receptorowym, pacjentki, które po zakończeniu leczenia tamoksyfenem (od 4,5 do 6 lat) pozostały wolne od choroby, przypisano losowo do grupy leczonej letrozolem lub do grupy placebo.
Pierwsza zaplanowana analiza pośrednia, przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie wynoszącej około 28 miesięcy wykazała, że leczenie letrozolem znamiennie zmniejszyło ryzyko nawrotu raka piersi o 42% w porównaniu z placebo (HR 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; p=0,00003).
| Wskaźnik | Letrozol 28 mies. N=2582 | Placebo 28 mies. N=2586 | HR (95% CI), p | Letrozol 62 mies. | Placebo 62 mies. | HR (95% CI), p |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Przeżycie wolne od choroby – Zdarzenia | 92 (3,6%) | 155 (6,0%) | 0,58 (0,45,0,76), 0,00003 | 209 (8,1%) | 286 (11,1%) | 0,75 (0,63,0,89), 0,001 |
| Wskaźnik 4-letniego DFS | 94,4% | 89,8% | – | 94,4% | 91,4% | – |
| Przerzuty odległe – Zdarzenia | 57 (2,2%) | 93 (3,6%) | 0,61 (0,44,0,84) | 142 (5,5%) | 169 (6,5%) | 0,88 (0,70,1,10) |
| Przeżycie ogółem – Zgony | 51 (2,0%) | 62 (2,4%) | 0,82 (0,56,1,19) | 236 (9,1%) | 232 (9,0%) | 1,13 (0,95,1,36) |
W dodatkowym badaniu kości MA-17 spadek wartości BMD w porównaniu ze stanem wyjściowym był większy w grupie otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo. Jedyna statystycznie istotna różnica wystąpiła po 2 latach i dotyczyła BMD całej kości biodrowej (mediana zmniejszenia BMD wynosząca 3,8% w grupie letrozolu w porównaniu z medianą 2% w grupie placebo).
W dodatkowym badaniu lipidów MA-17 nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupą otrzymującą letrozol, a grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do cholesterolu całkowitego lub którejkolwiek frakcji lipidów.
Leczenie neoadjuwantowe
Przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby badanie (P024) z udziałem 337 pacjentek po menopauzie z rakiem piersi, które losowo przydzielono do grupy otrzymującej letrozol w dawce 2,5 mg przez 4 miesiące lub do grupy leczonej tamoksyfenem przez 4 miesiące. Odnotowano 55% obiektywnych odpowiedzi w grupie letrozolu w porównaniu z 36% w grupie tamoksyfenu (p<0,001). Łącznie 45% pacjentek z grupy letrozolu w porównaniu z 35% pacjentek otrzymujących tamoksyfen (p=0,02), zostało poddanych terapii oszczędzającej pierś.
Leczenie pierwszego rzutu
Przeprowadzono jedno kontrolowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie kliniczne w celu porównania letrozolu w dawce 2,5 mg z tamoksyfenem w dawce 20 mg jako leczenia pierwszego rzutu u kobiet po menopauzie z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi. U 907 badanych kobiet wykazano przewagę letrozolu nad tamoksyfenem w zakresie długości czasu do wystąpienia progresji choroby.
| Zmienna | Wskaźnik | Letrozol n=453 | Tamoksyfen n=454 |
|---|---|---|---|
| Czas do progresji choroby | Mediana | 9,4 miesięcy | 6,0 miesięcy |
| 95% CI | (8,9; 11,6 miesięcy) | (5,4; 6,3 miesięcy) | |
| HR (95% CI), p | 0,72 (0,62; 0,83), p<0,0001 | ||
| Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR) CR+PR | Liczba (95% CI) | 145 (32%) (28,36%) | 95 (21%) (17,25%) |
| Iloraz szans (95% CI), p | 1,78 (1,32;2,40), p=0,0002 | ||
Mediana czasu do progresji choroby wyniosła 12,1 miesięcy dla letrozolu i 6,4 miesięcy dla tamoksyfenu u pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkich oraz medianę 8,3 miesięcy dla letrozolu i 4,6 miesięcy dla tamoksyfenu u pacjentek z przerzutami do narządów miąższowych.
Podawanie letrozolu w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi spowodowało, że mediana całkowitego okresu przeżycia wyniosła 34 miesiące w porównaniu z 30 miesiącami w przypadku stosowania tamoksyfenu (p=0,53, różnica nieistotna).
Leczenie drugiego rzutu
Porównanie dwóch dawek letrozolu (0,5 i 2,5 mg) z octanem megestrolu i aminoglutetymidem było przedmiotem dwóch dobrze kontrolowanych badań klinicznych z udziałem kobiet w okresie pomenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi, leczonych wcześniej antyestrogenami.
Czas do progresji choroby nie różnił się w sposób istotny między letrozolem w dawce 2,5 mg i octanem megestrolu (p=0,07). Statystycznie istotne różnice wskazujące na przewagę leczenia letrozolem w dawce 2,5 mg nad leczeniem octanem megestrolu, stwierdzono w odniesieniu do wskaźnika całkowitej obiektywnej odpowiedzi guza na leczenie (24% w stosunku do 16%, p=0,04) oraz okresu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,04).
W drugim badaniu letrozol w dawce 2,5 mg wykazywał istotną statystycznie przewagę nad aminoglutetymidem w odniesieniu do czasu wystąpienia progresji (p=0,008), czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,003) i przeżywalności całkowitej (p=0,002).
Rak piersi u mężczyzn
Nie przeprowadzono badania dotyczącego stosowania letrozolu u mężczyzn z rakiem piersi.
5.2. Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Letrozol jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (średnia bezwzględna biodostępność: 99,9%). Pokarm obniża nieznacznie szybkość wchłaniania (średnia tmax: 1 godzina na czczo – 2 godziny po jedzeniu, średnia Cmax: 129 ± 20,3 nmol/l na czczo a 98,7 ± 18,6 nmol/l po jedzeniu), ale zakres wchłaniania (AUC) nie zmienia się. Letrozol może być przyjmowany bez względu na porę posiłku.
Dystrybucja
Wiązanie letrozolu z białkami osocza kształtuje się na poziomie 60% i są to głównie albuminy (55%). Stężenie letrozolu w erytrocytach wynosi około 80% jego stężenia w osoczu. Po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C około 82% radioaktywności w osoczu stanowił niezmieniony związek. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi w przybliżeniu 1,87 ± 0,47 l/kg.
Metabolizm
Przemiana metaboliczna do nieaktywnego farmakologicznie metabolitu karbinolu jest główną drogą wydalania letrozolu (CLm= 2,1 l/h). Izoenzymy cytochromu P450, 3A4 i 2A6 są zdolne do przekształcania letrozolu w ten metabolit. W ciągu 2 tygodni od podania 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C zdrowym ochotniczkom po menopauzie, stwierdzono obecność 88,2 ± 7,6% dawki radioaktywnej w moczu, a 3,8 ± 0,9% w kale.
Eliminacja
Okres półtrwania letrozolu w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 2 dni. Przy dobowej dawce 2,5 mg stężenie stacjonarne osiągane jest po upływie 2-6 tygodni. Stężenie stacjonarne w osoczu jest około 7 razy wyższe niż stężenie po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg.
Liniowość/nieliniowość
Farmakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu pojedynczych dawek doustnych do 10 mg (zakres dawek: 0,01 do 30 mg) oraz po dobowych dawkach do 1,0 mg (zakres dawek: 0,1 do 5 mg). Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 30 mg pojawił się nieco ponadpropocjonalny wzrost wartości AUC.
Szczególne populacje pacjentek
Pacjentki w podeszłym wieku
Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę letrozolu.
Zaburzenia czynności nerek
W badaniu obejmującym 19 ochotników o zróżnicowanym stopniu sprawności nerek (24-godzinny klirens kreatyniny wynosił 9-116 ml/min), nie obserwowano wpływu na farmakokinetykę letrozolu po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (Clcr ≥ 10 ml/min). Dostępne są ograniczone dane na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 10 ml/min).
Zaburzenia czynności wątroby
Średnie wartości AUC u ochotników z umiarkowaną niewydolnością wątroby (B w skali Child-Pugh) były o 37% większe niż u zdrowych badanych. W badaniu porównującym farmakokinetykę letrozolu u mężczyzn z marskością wątroby i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh) z podaniem letrozolu zdrowym ochotnikom stwierdzono, że wartość AUC i t0,5 zwiększyły się odpowiednio o 95% i 187%. Dlatego u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt leczniczy Letrozole Accord powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i po indywidualnym rozważeniu stosunku ryzyka do korzyści.
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W różnorodnych badaniach nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku, jakie wykonano na standardowych gatunkach zwierząt, nie znaleziono dowodów świadczących o ogólnoustrojowej lub specyficznie narządowej toksyczności.
W badaniu toksyczności ostrej u gryzoni, którym podawano letrozol w dawkach do 2 000 mg/kg mc. stwierdzono niski stopień toksyczności. U psów, letrozol powodował objawy umiarkowanej toksyczności w dawkach 100 mg/kg mc.
W badaniach toksyczności przewlekłej, prowadzonych do 12 miesięcy, wykonanych na szczurach i psach zaobserwowane działania mogą być przypisane właściwościom farmakologicznym związku. Dla obu gatunków wartość NOAEL wynosiła 0,3 mg/kg mc.
Doustne podawanie letrozolu samicom szczurów powodowało zmniejszenie wskaźników łączenia się w pary i zachodzenia w ciążę, a także wzrost strat przed implantacją.
Nie wykazano działania mutagennego letrozolu w badaniach wykonanych w warunkach in vitro i in vivo.
W wykonanym na szczurach 104-tygodniowym badaniu działania rakotwórczego, nie zaobserwowano obecności nowotworów związanych z podawaniem letrozolu u samców. U samic, we wszystkich zastosowanych dawkach, stwierdzono zmniejszenie częstości występowania łagodnych i złośliwych nowotworów piersi.
W 104-tygodniowym badaniu działania rakotwórczego nie zaobserwowano guzów związanych z leczeniem u samców myszy. U samic myszy obserwowano na ogół zależny od dawki wzrost częstości występowania łagodnych guzów z komórek warstwy ziarnistej jajnika dla wszystkich badanych dawek letrozolu.
Letrozol działał toksycznie na zarodek i płód u ciężarnych samic szczura i królika po doustnym podaniu dawek istotnych klinicznie. U samic szczura, których płody przeżyły, obserwowano zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodu, w tym kopulastej głowy i zrośnięcia kręgów szyjnych/trzonów kręgów. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania wad rozwojowych u królików.
Obserwacje przedkliniczne ograniczały się do tych, które były związane ze znanym działaniem farmakologicznym, gdyż w oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach tylko takie miały znaczenie dla bezpiecznego stosowania u człowieka.
6.1. Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki:
- Laktoza jednowodna
- Skrobia kukurydziana
- Hypromeloza Typ 2910
- Celuloza mikrokrystaliczna
- Karboksymetyloskrobia sodowa Typ A
- Krzemionka koloidalna bezwodna
- Magnezu stearynian
Otoczka (Opadry 03B82927 yellow):
- Hypromeloza 6 cp E 464
- Tytanu dwutlenek E 171
- Żelaza tlenek żółty E 172
- Makrogol 400
- Talk E 553b
6.2. Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3. Okres ważności
3 lata
6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5. Rodzaj i zawartość opakowania
Blister składający się z przezroczystej folii z polichlorku winylu (PVC) o grubości 250 µm pokrytej polichlorkiem winylidenu (PVdC) o gramaturze 90 g/m2 i zwykłej folii aluminiowej o grubości 25 µm.
Tabletki Letrozole Accord są pakowane w blistry w opakowaniach zawierających 10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 lub 100 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa
