Pegorel, Tabletki powlekane

Ulotka: Pegorel, Tabletki powlekane

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pegorel 75 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg klopidogrelu (w postaci bezylanu).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
Każda tabletka powlekana zawiera 2,6 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.
Produkt Pegorel to okrągle, obustronnie wypukłe tabletki powlekane w kolorze różowym.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Profilaktyka wtórna powikłań zakrzepowych w miażdżycy
Klopidogrel wskazany jest u:

• Dorosłych pacjentów z zawałem mięśnia sercowego (od kilku dni do mniej niż 35 dni), z udarem niedokrwiemym (od 7 dni do mniej niż 6 miesięcy) oraz z rozpoznaną chorobą tętnic obwodowych.
• Dorosłych pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:
  • bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), w tym pacjentów, którym wszczepia się stent w czasie zabiegu przezskórnej angioplastyki wieńcowej, w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ang. ASA).
  • z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, w skojarzeniu z ASA, u pacjentów leczonych zachowawczo kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego.

Profilaktyka powikłań zakrzepowych w miażdżycy i zakrzepowo-zatorowych w migotaniu przedsionków
U dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków i przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka powikłań naczyniowych, u których leczenie antagonistami witaminy K nie może być zastosowane, a ryzyko krwawienia jest niewielkie, klopidogrel w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym stosuje się w celu profilaktyki powikłań zakrzepowych w miażdżycy i powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym udaru.
W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 5.1.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

• Dorośli i osoby w podeszłym wieku
  Klopidogrel należy podawać w pojedynczej dawce 75 mg na dobę.

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:

• bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawat mięśnia sercowego bez załamka Q): leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 300 mg i następnie kontynuować dawką 75 mg raz na dobę (z kwasem acetylosalicylowym (ASA) 75 mg do 325 mg na dobę). Ponieważ większe dawki ASA były związane z większym ryzykiem krwawienia, zaleca się żeby dawka ASA nie była większa niż 100 mg. Optymalny czas trwania leczenia nie został wyraźnie ustalony. Dane z badań klinicznych potwierdzają stosowanie do 12 miesięcy, a maksymalnie korzystny efekt obserwowano po 3 miesiącach (patrz punkt 5.1).
• z ostrym zawatem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od dawki nasycającej 300 mg, a następnie podawać dawkę 75 mg raz na dobę w skojarzeniu z ASA i lekami trombolitycznymi lub bez leków trombolitycznych. U pacjentów powyżej 75. roku życia leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez podawania dawki nasycającej. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Nie badano korzyści z jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA w okresie powyżej 4 tygodni w tym modelu leczenia (patrz punkt 5.1).

U pacjentów z migotaniem przedsionków, klopidogrel należy podawać w postaci pojedynczej dawki dobowej 75 mg. Równocześnie należy rozpocząć i kontynuować stosowanie kwasu acetylosalicylowego (75-100 mg na dobę) (patrz punkt 5.1).

W razie pominięcia dawki:

• Przed upływem 12 godzin od przewidzianego czasu przyjęcia dawki: pacjent powinien niezwłocznie przyjąć pominiętą dawkę i przyjąć następną dawkę w przewidzianym czasie.
• Po upływie 12 godzin: pacjent powinien przyjąć następną dawkę w przewidzianym czasie i nie przyjmować podwójnej dawki.

Dzieci i młodzież
Klopidogrelu nie należy stosować u dzieci, ze względu na wątpliwości dotyczące jego skuteczności (patrz punkt 5.1).

Zaburzenie czynności nerek
Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek jest ograniczone (patrz punkt 4.4).

Zaburzenie czynności wątroby
Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień jest ograniczone (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania
Do podawania doustnego.
Produkt może być przyjmowany jednocześnie z posiłkiem lub bez posiłku.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciężkie zaburzenie czynności wątroby.
• Czynne patologiczne krwawienie, takie jak wrzód trawienny lub krwotok wewnątrzczaszkowy.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Krwawienia i zaburzenia hematologiczne
Z powodu ryzyka krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznie rozważyć oznaczenie morfologii krwi i (lub) inne odpowiednie badania, kiedy tylko objawy kliniczne sugerujące wystąpienie krwawienia pojawią się podczas przebiegu leczenia (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów, którzy mogą być obciążeni ryzykiem wystąpienia większego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych, i u pacjentów otrzymujących ASA, heparynę, inhibitory glikoprotein IIb/IIIa oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym inhibitory Cox-2 lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRIs – selective serotonin reuptake inhibitors), lub inne produkty lecznicze związane z ryzykiem krwawienia, takie jak: pentoksyfilina (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, włącznie z krwawieniem utajonym, zwłaszcza podczas pierwszych tygodni leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub po zabiegu chirurgicznym. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.5).

Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe jest tymczasowo niepożądane, leczenie klopidogrelem należy przerwać na 7 dni przed zabiegiem chirurgicznym. Pacjenci powinni informować lekarzy i lekarzy-stomatologów o przyjmowaniu klopidogrelu przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniem każdego nowego produktu leczniczego. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia i powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszcza z przewodu pokarmowego i wewnątrzgalkowych).

Pacjenci powinni być poinformowani, że tamowanie krwawienia może trwać dłużej, niż zazwyczaj, jeśli przyjmują klopidogrel (sam lub w skojarzeniu z ASA), i że powinni informować lekarza o każdym niecodziennym krwawieniu (miejsce oraz czas trwania).

Zakrzepowa plamica malopłytkowa (TTP)
Bardzo rzadko donoszono o występowaniu zakrzepowej plamicy malopłytkowej (ang. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura-TTP) po leczeniu klopidogrelem, czasami po krótkiej ekspozycji. Charakteryzuje się ona wystąpieniem trombocytopenii i mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, skojarzonej albo ze zmianami neurologicznymi, albo z zaburzeniami czynności nerek, lub też z gorączką. TTP jest potencjalnie śmiertelnym stanem wymagającym natychmiastowego leczenia, włącznie z płazmaferczą.

Nabyta hemofilia
Zgłaszano przypadki nabytej hemofilii po leczeniu klopidogrelem. W przypadku stwierdzenia izolowanego przedłużenia czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (ang. aPTT – activated partial thromboplastin time) z krwawieniem lub bez krwawienia, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia nabytej hemofilii. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem nabytej hemofilii powinny podlegać specjalistycznej opiece lekarskiej, a leczenie klopidogrelem należy przerwać.

Świeży udar niedokrwienny
Ze względu na brak danych, stosowanie klopidogrelu nie jest zalecane podczas pierwszych 7 dni po ostrym udarze niedokrwiennym.

Cytochrom P 450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetyka: U pacjentów ze słabym metabolizmem przez CYP2C19 klopidogrel podawany w zalecanych dawkach tworzy mniej czynnego metabolitu klopidogrelu i wywiera słabsze działanie na czynność płytek. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta.

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19, jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (wykaz inhibitorów hamujących działanie CYP2C19 patrz punkt 4.4, patrz także punkt 5.2).

Substraty CYP2C8
Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie klopidogrelem i produktami leczniczymi będącymi substratami CYP2C8 (patrz punkt 4.5).

Reakcje krzyżowe wśród tienopirydyn
Należy zebrać wywiad w kierunku występowania nadwrażliwości na inne tienopirydyny (takie jak tyklopidyna, prasugrel), gdyż zgłaszano występowanie alergicznych reakcji krzyżowych wśród tienopirydyn (patrz punkt 4.8). Tienopirydyny mogą powodować łagodne do ciężkich reakcje alergiczne, takie jak wysypka, obrzęk naczynioruchowy lub hematologiczne reakcje krzyżowe, takie jak trombocytopenia i neutropenia. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła nadwrażliwość na inne tienopirydyny i (lub) reakcje hematologiczne na jedną z tienopirydyn mogą być bardziej podatni na wystąpienie tej samej lub innej reakcji na inną tienopirydynę, Pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod względem wystąpienia objawów nadwrażliwości na tienopirydyny.

Zaburzenia czynności nerek
Doświadczenie terapeutyczne w stosowaniu klopidogrelu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek jest ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku stosowania klopidogrelu u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby
Doświadczenie ze stosowaniem klopidogrelu u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień, jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie w tej populacji (patrz punkt 4.2).

Substancje pomocnicze
Pegorel zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy – galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkty lecznicze związane z ryzykiem krwawienia: Ryzyko krwawienia zwiększa się z powodu potencjalnego efektu addycyjnego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych związanych z ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.4).

Doustne leki przeciwzakrzepowe: Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.4). Chociaż podawanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę nie wpłynęło na farmakokinetykę S-warfaryny ani na wartość Międzynarodowego Znormalizowanego Wskaźnika Protrombinowego (ang. INR – International Normalised Ratio) u pacjentów leczonych długookresowo warfaryną, jednoczesne podawania klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z uwagi na niezależny wpływ na hemostazę.

Inhibitory glikoprotein IIb/IIIa: należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie inhibitory glikoprotein IIb/IIIa (patrz punkt 4.4).

Kwas acetylosalicylowy (ASA): ASA nie modyfikował hamowania przez klopidogrel agregacji płytek indukowanej ADP, natomiast klopidogrel nasilał działanie ASA na indukowaną kolagenem agregację płytek. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg ASA dwa razy na dobę przez jeden dzień nie zwiększało znacząco wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przyjmowaniem klopidogrelu. Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym jest możliwa i może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie należy podejmować ostrożnie (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak, klopidogrel i ASA były podawane razem przez okres do jednego roku (patrz punkt 5.1).

Heparyna: w badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych osób, stosowanie klopidogrelu nie wymagało modyfikacji dawki heparyny ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne podawanie heparyny nie miało wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przez klopidogrel. Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i heparyną jest możliwa i może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 4.4).

Leki trombolityczne: bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznych swoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawalem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna, jak obserwowana przy jednoczesnym podawaniu leków trombolitycznych i heparyny z ASA (patrz punkt 4.8).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): w badaniu klinicznym, przeprowadzonym u zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Jednak z powodu braku badań interakcji z innymi NLPZ nie jest obecnie jasne, czy istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego podczas stosowania wszystkich NLPZ. Zatem jednoczesne stosowanie NLPZ, w tym inhibitorów Cox-2, i klopidogrelu wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 4.4).

SSRI Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (ang. SSRI – Selective Serotonin Reuptake Inhibitor): SSRI wpływają na aktywację płytek i mogą zwiększyć ryzyko krwawienia, w przypadku jednoczesnego stosowania leków z grupy SSRI z klopidogrelem należy zachować ostrożność.

Inne jednocześnie stosowane sposoby leczenia: Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19, jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Do produktów leczniczych, które są silnymi bądź umiarkowanymi inhibitorami CYP2C19 zaliczane są na przykład: omeprazol i ezomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemdid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, karbamazepina i efawirenz.

Inhibitory pompy protonowej (ang. PPI – Proton Pump Inhibitors): Omeprazol podawany raz na dobę w dawce 80 mg o tej samej porze z klopidogrelem, albo w odstępie 12 godzin prowadził do zmniejszenia ekspozycji na czynny metabolit klopidogrelu o 45% (dawka nasycająca) i 40% (dawka podtrzymująca). Spadek stężenia wiązał się ze zmniejszeniem o 39% (dawka nasycająca) i 21% (dawka podtrzymująca) działania hamującego agregację płytek krwi. Podobnych interakcji należy oczekiwać w przypadku ezomeprazolu.

W badaniach obserwacyjnych i badaniach klinicznych opisywano niejednoznaczne dane dotyczące klinicznych następstw opisanych interakcji farmakokinetycznych (PK)/farmakodynamicznych (PD) w odniesieniu do poważnych powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego. Nie zaleca się równoczesnego stosowania omeprazolu lub ezomeprazolu (patrz punkt 4.4). Pantoprazol i lanzoprazol w mniejszym stopniu zmniejszały ekspozycję na metabolit klopidogrelu. Stężenie czynnego metabolitu w osoczu podczas równoczesnego stosowania pantoprazolu w dawce 80 mg raz dziennie w przypadku dawki nasycającej i dawki podtrzymującej klopidogrelu było mniejsze odpowiednio o 20% (dawka nasycająca) i 14% (dawka podtrzymująca). Spadek stężenia wiązał się ze zmniejszeniem średniego zahamowania agregacji płytek krwi odpowiednio o 15% i 11%. Opisane wyniki wskazują na możliwość stosowania klopidogrelu i pantoprazolu.

Brak jest danych wskazujących na to, aby inne produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego, takie jak leki blokujące receptory H2, lub leki zobojętniające sok żołądkowy wpływały na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu.

Inne produkty lecznicze: przeprowadzono szereg innych badań klinicznych z klopidogrelem i innymi jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie obserwowano znaczących klinicznie interakcji farmakodynamicznych w przypadku jednoczesnego podawania klopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub z oboma lekami atenololem i nifedypiną. Ponadto, na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelu nie wpływało znacząco jednoczesne podawanie fenobarbitalu lub estrogenu.

Farmakokinetyka digoksyny oraz teofiliny nie zmieniała się przy jednoczesnym podawaniu klopidogrelu. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu. Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane przez CYP2C9 mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem.

Produkty lecznicze będące substratami CYP2C8: Wykazano, że klopidogrel zwiększa narażenie na repaglinid u zdrowych ochotników. W badaniach in vitro wykazano, że wzrost narażenia na repaglinid związany jest z hamowaniem CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (np.: repaglinid, paklitaksel) (patrz punkt 4.4).

Oprócz informacji o specyficznych interakcjach produktów leczniczych, opisanych powyżej, nie przeprowadzono badań interakcji klopidogrelu z niektórymi produktami leczniczymi zwykle podawanymi pacjentom z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy. Jednak pacjenci włączani do badań klinicznych z klopidogrelem otrzymywali wiele jednocześnie podawanych produktów leczniczych, w tym leki moczopedne, beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ang. ACEI), antagonisti wapnia, leki obniżające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), leki przeciwpadaczkowe i antagonistii GPIIb/IIIa, bez klinicznie znaczących niepożądanych interakcji.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Ponieważ kliniczne dane na temat ekspozycji na klopidogrel podczas ciąży nie są dostępne, z powodu ostrożności lepiej jest nie stosować klopidogrelu podczas ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

Laktacja
Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, że klopidogrel przenika do mleka. Z powodu ostrożności nie należy kontynuować karmienia piersią podczas leczenia produktem leczniczym Pegorel.

Płodność
W badaniach na zwierzętach nie wykazano żadnego wpływu klopidogrelu na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Pegorel nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Klopidogrel był oceniany pod kątem bezpieczeństwa u więcej niż 44 000 pacjentów, którzy brali udział w badaniach klinicznych, w tym ponad 12 000 pacjentów leczonych przez 1 rok lub dłużej. W sumie w badaniu CAPRIE klopidogrel w dawce 75 mg/dobę był porównywalny z ASA w dawce 325 mg/dobę, bez względu na wiek, płeć i rasę. Kliniczne istotne niepożądane reakcje obserwowane w badaniach CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A omówiono poniżej. W uzupełnieniu do doświadczeń z badań klinicznych, niepożądane reakcje były zgłaszane spontanicznie.

Krwawienie jest najczęstszą reakcją zgłaszaną zarówno w badaniach klinicznych, jaki i po wprowadzeniu do lecznictwa, gdzie było przeważnie zgłaszane podczas pierwszego miesiąca leczenia.

W CAPRIE, u pacjentów leczonych albo klopidogrelem albo ASA, całkowita częstość występowania jakiegokolwiek krwawienia wynosiła 9,3%. Częstość występowania ciężkich przypadków była podobna dla klopidogrelu i ASA.

W badaniu CURE nie stwierdzono zwiększenia częstości poważnych krwawień przy stosowaniu klopidogrelu w połączeniu z ASA przez 7 po zabiegu pomostowania tętnie wieńcowych u pacjentów, którzy przerwali leczenie ponad pięć dni przed zabiegiem. U pacjentów, którzy stosowali leczenie w ciągu pięciu dni po zabiegu pomostowania tętnie wieńcowych, częstość zdarzeń wynosiła 9,6% w grupie klopidogrelu plus ASA wobec 6,3% w grupie placebo plus ASA.

W badaniu CLARITY stwierdzono wzrost ogólnej częstości krwawień w grupie klopidogrelu plus ASA w porównaniu do grupy placebo plus ASA. Częstość występowania poważnych krwawień była podobna w obu grupach. Obserwacja ta występowała we wszystkich podejmach pacjentów określonych w zależności od charakterystyki wyjściowej oraz typu leczenia fibrynolitycznego lub leczenia heparyną.

W badaniu COMMIT ogólny odsetek dużych krwawień pozamózgowych oraz krwawień mózgowych był niski i zbliżony w obu grupach.

W badaniu ACTIVE-A, częstość występowania poważnego krwawienia była większa w grupie otrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym niż placebo z kwasem acetylosalicylowym (6,7% vs 4,3%). W obu grupach poważne krwawienie dotyczyło najczęściej lokalizacji pozaczaszkowej (5,3% w grupie otrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym; 3,5% w grupie placebo z kwasem acetylosalicylowym), głównie przewodu pokarmowego (3,5% vs 1,8%). Liczba przypadków krwawień wewnątrzczaszkowych była większa po podaniu skojarzonym klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym niż w przypadku placebo z kwasem acetylosalicylowym (odpowiednio 1,4% vs 0,8%). Nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy między grupami w częstości występowania krwawień zakończonych zgonem (1,1% w grupie otrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym i 0,7% w grupie placebo z kwasem acetylosalicylowym) i udaru krwotocznego (odpowiednio 0,8% i 0,6%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Niepożądane reakcje, które wystąpiły albo podczas badań klinicznych albo były spontanicznie zgłaszane są przedstawione w tabeli poniżej. Ich częstość jest zdefiniowana stosując następujące konwencje: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy układów i narządów objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko, częstość nieznana*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Krwawienie (np. krwiak)	Zaburzenia hematologiczne (np. małopłytkowość, leukopenia, neutropenia, eozynofilia)	Poważne przypadki krwawień (patrz opis), małopłytkowość z towarzyszącą małopłytkową plamicą zakrzepową (TTP) (patrz punkt 4.4), niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka neutropenia, anemia hemolityczna autoimmunologiczna
Zaburzenia układu immunologicznego			Alergia, pokrzywka	Reakcja anafilaktoidalna, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie naczyń, obniżenie ciśnienia tętniczego, zapalenie płuc eozynofilowe, zapalenie stawów, artralgia
Zaburzenia psychiczne		Zawroty głowy, parestezje	Zaburzenia smaku	Zawroty głowy (zawroty głowy o charakterze wirowania), splątanie, omamy
Zaburzenia układu nerwowego	Krwawienie wewnątrzczaszkowe (częstość zależna od wskazania, patrz opis)	Krwawienie z przewodu pokarmowego, biegunka, niestrawność, ból brzucha	Krwotok z przewodu pokarmowego, wrzód żołądka i dwunastnicy, nudności, wymioty, zaparcia, wzdęcia	Krwawienie z przewodu pokarmowego i zaotrzewnowe, zapalenie trzustki, zapalenie jelita grubego (w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub zapalenie uchyłków), zapalenie jamy ustnej
Zaburzenia żołądka i jelit	Krwawienie w miejscu nakłucia			Krwawienie z dróg oddechowych (krwioplucie, krwawienie z płuc), krwawienie z dróg moczowo-płciowych (krwiomocz), krwawienie z dróg rodnych, krwawienie śródmięśniowe, krwawienie z błony śluzowej nosa, krwawienie z oczu (krwotok do spojówki, zaburzenia widzenia), krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie pooperacyjne, krwawienie z rany, krwawienie śródczaszkowe, krwawienie śródgałkowe, krwawienie do stawów
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka (1,5%), świąd	Płonica	Pęcherzyca, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, łysienie, pokrzywka, wyprysk, toczeń rumieniowaty układowy	Ostra uogólniona osutka krostkowa, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, polekowy wysiękowy rumień, zapalenie skórno-mięśniowe, liszaj płaski
Zaburzenia naczyniowe				Krwawienie naczyniowe
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby (niezakaźne), nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania				Gorączka
Badania diagnostyczne				Wydłużenie czasu krwawienia, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby neutrofilów

* Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Krwawienie i zaburzenia hematologiczne:

• Krwawienie jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym i występuje głównie w miejscu nakłucia i jako krwawienie z przewodu pokarmowego.
• Krwawienie wewnątrzczaszkowe było zgłaszane rzadko.
• W badaniu CAPRIE, u pacjentów leczonych klopidogrelem częstość występowania krwawień wewnątrzczaszkowych wynosiła 0,4%, a w badaniu CURE – 0,1%.
• W badaniu COMMIT częstość krwawień wewnątrzczaszkowych wynosiła 0,2% w obu grupach.
• W badaniu ACTIVE-A częstość krwawień wewnątrzczaszkowych wynosiła 0,4% w grupie otrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym i 0,2% w grupie placebo z kwasem acetylosalicylowym.
• Zaburzenia hematologiczne, takie jak neutropenia, małopłytkowość i agranulocytoza, były zgłaszane bardzo rzadko.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

• Wysypka i świąd były zgłaszane częściej u kobiet niż u mężczyzn.
• W badaniu CAPRIE częstość występowania wysypki wynosiła 0,8% u pacjentów leczonych klopidogrelem i 0,6% u pacjentów leczonych ASA.
• W badaniu CURE częstość występowania wysypki wynosiła 1,5% w grupie klopidogrelu i 0,6% w grupie placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Pozwala to na nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka korzystania z produktu leczniczego.

5. DANE FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwpłytkowe, kod ATC: B01AC04.

Klopidogrel jest prolekiem, którego jeden z aktywnych metabolitów hamuje agregację płytek krwi. Aktywny metabolit klopidogrelu selektywnie hamuje wiązanie adenozyno-5′-difosforanu (ADP) z jego receptorem na płytkach krwi oraz następczą aktywację glikoproteiny GPIIb/IIIa, prowadząc do hamowania agregacji płytek krwi. Z uwagi na nieodwracalne wiązanie, płytki krwi pozostają nieaktywne przez całe życie, a prawidłowa czynność płytek krwi powraca w tempie odpowiadającym wytwarzaniu płytek krwi. Klopidogrel hamuje również agregację płytek krwi wywołaną agonistami innymi niż ADP, poprzez blokowanie wzmocnienia aktywacji płytek spowodowanej uwalnianiem ADP.

Klopidogrel nie wpływa na cyklooksygenazę i nie zmienia syntezy prostacykliny.

W badaniach klinicznych, takich jak CAPRIE (klopidogrel vs ASA), CURE (klopidogrel z ASA vs placebo z ASA), CLARITY (klopidogrel z ASA vs placebo z ASA), COMMIT (klopidogrel z ASA vs placebo z ASA) i ACTIVE-A (klopidogrel z ASA vs placebo z ASA), wykazano skuteczność klopidogrelu w zapobieganiu zdarzeniom niedokrwiennym (zawał mięśnia sercowego, udar, zgon z przyczyn naczyniowych) u pacjentów z miażdżycą lub migotaniem przedsionków.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym klopidogrel jest szybko wchłaniany. Stężenie niezmienionego klopidogrelu w osoczu jest bardzo niskie i zwykle poniżej granicy oznaczalności (0,00025 mg/l) 2 godziny po podaniu dawki. Klopidogrel jest szybko hydrolizowany w wątrobie do pochodnej kwasu karboksylowego (głównego, nieaktywnego metabolitu), która stanowi około 85% krążących metabolitów w osoczu.

Klopidogrel jest silnie metabolizowany w wątrobie. Jego metabolizm przebiega głównie przez estrazę z wytworzeniem nieaktywnego kwasu karboksylowego, a następnie przez układ cytochromu P450. Aktywny metabolit, tiolowy pochodna klopidogrelu, jest wytwarzany głównie przez CYP2C19, a także przez CYP3A4, CYP2B6 i CYP1A2.

Aktywny metabolit klopidogrelu wiąże się nieodwracalnie z receptorem P2Y12 dla ADP na powierzchni płytek krwi, hamując ich agregację przez całe życie płytki (około 7-10 dni).

Klopidogrel i główny, nieaktywny metabolit wykazują liniową farmakokinetykę w zakresie dawek od 50 do 150 mg.

Klirens całkowity klopidogrelu (po podaniu dożylnym) wynosi średnio 7,5 l/godz. Wydalanie następuje głównie przez nerki (50%) i przez jelita (46%) w ciągu 120 godzin od podania dawki.

Farmakokinetyka klopidogrelu i jego głównego metabolitu jest podobna u zdrowych ochotników i u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi.

U pacjentów ze słabym metabolizmem przez CYP2C19 stężenie aktywnego metabolitu klopidogrelu jest zmniejszone, a hamowanie agregacji płytek krwi jest mniejsze w porównaniu z pacjentami z normalnym metabolizmem.

5.3 Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Badania toksyczności ostrej, podostrej, przewlekłej, genotoksyczności, kancerogenności i toksyczności dla rozrodu nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.

W badaniach na szczurach i myszach stosowanych w wysokich dawkach przez 78 tygodni (szczury) i 104 tygodnie (myszy) nie stwierdzono działania kancerogennego.

Klopidogrel nie był genotoksyczny w standardowych testach.

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono szkodliwego wpływu klopidogrelu na płodność.

6. INFORMACJE DOTYCZĄCE OPAKOWANIA

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Substancje pomocnicze to: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, kwas cytrynowy jednowodny, kopolimer kwasu metakrylowego, talk, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, hydroksypropyloceluloza, makrogol 6000, dwutlenek tytanu (E171), żelaza tlenek czerwony (E172).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Brak istotnych niezgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania

Tabletki powlekane pakowane w blistry z folii PVC/PVDC i folii aluminiowej. Opakowania zawierają 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 lub 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą być wprowadzone do obrotu.

6.6 Instrukcja stosowania i postępowania

Brak szczególnych instrukcji.

6.7. Instrukcja użycia dla osób sprawujących opiekę medyczną

Nie dotyczy.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

S-LAB Sp. z o.o.
ul. Kielczowska 2
55-095 Mirków

8. NUMERY POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

17001

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2010-06-22
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

2017-09-28

19