Ulotka: Bortezomib Krka, Proszek (3,5 mg)
Spis treści
1. Nazwa produktu leczniczego
Bortezomib Krka, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
2. Skład jakościowy i ilościowy
Każda fiolka zawiera 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru kwasu boronowego z mannitolem).
Po rozpuszczeniu, 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu.
Po rozpuszczeniu, 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. Postać farmaceutyczna
Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.
Biały lub białawy zbrylony proszek lub proszek.
4. Szczegółowe dane kliniczne
4.1. Wskazania do stosowania
Bortezomib Krka jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem u dorosłych pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia oraz u których zastosowano już przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych lub osób, które nie kwalifikują się do niego.
Produkt leczniczy Bortezomib Krka w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.
Produkt leczniczy Bortezomib Krka w skojarzeniu z deksametazonem, lub deksametazonem i talidomidem wskazany jest w indukcji leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.
Produkt leczniczy Bortezomib Krka w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie produktem leczniczym Bortezomib Krka musi być rozpoczynane pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nowotworem, jednakże produkt leczniczy Bortezomib Krka może być podawany przez fachowy personel medyczny z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapeutyków. Bortezomib Krka musi być przygotowany do użycia przez fachowy personel medyczny (patrz punkt 6.6).
Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia)
Monoterapia
Bortezomib Krka, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres określa się jako jeden cykl leczenia. Zaleca się by pacjenci, u których potwierdzono wystąpienie pełnej odpowiedzi otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia produktem Bortezomib Krka. Zaleca się również by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia produktem Bortezomib Krka. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Krka powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii
Leczenie produktem Bortezomib Krka należy przerwać od razu po wystąpieniu jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub od razu po wystąpieniu jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poniżej (patrz też punkt 4.4). Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie produktem Bortezomib Krka można ponownie rozpocząć w dawce o 25% mniejszej (dawka 1,3 mg/m2pc. zmniejszona do 1,0 mg/m2pc.; dawka 1,0 mg/m2pc. zmniejszona do 0,7 mg/m2pc.). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub pojawią się ponownie po podaniu najmniejszej dawki, należy rozważyć zakończenie stosowania produktu Bortezomib Krka, chyba że korzyści z leczenia są wyraźnie większe, niż ryzyko stosowania.
Ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia
U pacjentów, u których wystąpił ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia związane z przyjmowaniem bortezomibu należy postępować zgodnie ze wskazówkami zawartymi w Tabeli 1 (patrz punkt 4.4). Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą otrzymać leczenie produktem Bortezomib Krka tylko po wnikliwej ocenie stosunku ryzyka do korzyści wynikających z leczenia.
Tabela 1: Zalecane* modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem bortezomibu.
| Stopień neuropatii | Dostosowanie dawkowania |
|---|---|
| Stopnia 1. (bezobjawowa; zniesienie odruchów głębokich ze ścięgien lub parestezje) bez występowania bólu lub utraty funkcji | Brak |
| Stopnia 1. z bólem lub Stopnia 2. [objawy umiarkowane; ograniczające złożone czynności życia codziennego (ADL)]** | Zmniejszenie dawki produktu Bortezomib Krka do 1,0 mg/m2pc. lub Zmiana schematu leczenia produktem Bortezomib Krka na 1,3 mg/m2pc. raz w tygodniu. |
| Stopnia 2. z bólem lub Stopnia 3. [ciężkie objawy; ograniczające czynności życia codziennego (ADL) w zakresie samoopieki***] | Należy przerwać leczenie produktem Bortezomib Krka do momentu ustąpienia objawów toksyczności. Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie produktem Bortezomib Krka należy rozpocząć ponownie po zmniejszeniu dawki do 0,7 mg/m2pc., raz w tygodniu. |
| Stopnia 4. (następstwa zagrażające życiu; wskazana jest nagła interwencja) i (lub) ciężka neuropatia autonomiczna | Należy przerwać leczenie produktem Bortezomib Krka. |
* W oparciu o badania kliniczne II i III fazy nad modyfikacją dawkowania w leczeniu szpiczaka mnogiego oraz doświadczenia zebrane po wprowadzeniu bortezomibu do obrotu. Stopniowanie w oparciu o kryteria toksyczności NCI CTCAE v 4.0.
** Złożone czynności życia codziennego (ang. Instrumental Activities of Daily Living): odnosi się do przygotowywania posiłków, zakupów artykułów spożywczych lub ubrań, używania telefonu, używania pieniędzy itp.
*** Czynności życia codziennego w zakresie samoopieki (ang. Self care Activities of Daily Living): odnosi się do kąpieli, ubierania się i rozbierania, samodzielnego jedzenia, korzystania z toalety, przyjmowania leków, stanu nieobłożnego.
Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną
Bortezomib Krka, 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres leczenia określa się jako jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Krka powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m2pc. w dniu 4. cyklu leczenia produktem Bortezomib Krka jako wlew dożylny trwający 1 godzinę po wstrzyknięciu produktu Bortezomib Krka.
Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie. Pacjenci, którzy uzyskali pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od momentu stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci, u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach mogą również kontynuować leczenie tak długo jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane.
W celu uzyskania dodatkowych informacji o pegylowanej liposomalnej doksorubicyny, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego.
Skojarzona terapia z deksametazonem
Bortezomib Krka, 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres leczenia określa się jako jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Krka powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia produktem Bortezomib Krka.
Pacjenci, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle.
W celu uzyskania dodatkowych informacji o deksametazonie, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego.
Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim
Podczas dostosowywania dawki produktu Bortezomib Krka w terapii skojarzonej należy posługiwać się zaleceniami opisanymi powyżej dotyczącymi monoterapii.
Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.
Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem
Bortezomib Krka, 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem, według zaleceń zawartych w Tabeli 2. Sześciotygodniowy okres leczenia określa się jako jeden cykl leczenia.
W trakcie cykli 1-4 produkt Bortezomib Krka podaje się dwa razy w tygodniu w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. W trakcie cykli 5-9 produkt Bortezomib Krka podaje się raz w tygodniu w dniach: 1., 8., 22. i 29. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Krka powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Zarówno melfalan, jak i prednizon należy podawać doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. w pierwszym tygodniu każdego cyklu leczenia produktem leczniczym Bortezomib Krka.
Podaje się dziewięć cykli leczenia skojarzonego.
Tabela 2: Zalecane dawkowanie produktu Bortezomib Krka w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem
| Bortezomib Krka podawany dwa razy w tygodniu (cykle 1-4) | ||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tydzień | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||||||
| Bz (1.3 mg/m2pc.) | Dzień 1. | — | — | Dzień 4. | Dzień 8. | Dzień 11. | Przerwa w stosowaniu | Dzień 22. | Dzień 25. | Dzień 29. | Dzień 32. | Przerwa w stosowaniu |
| M (9 mg/m2pc.) P (60 mg/m2pc.) | Dzień 1. | Dzień 2. | Dzień 3. | Dzień 4. | — | — | Przerwa w stosowaniu | — | — | — | — | Przerwa w stosowaniu |
| Bortezomib Krka podawany raz w tygodniu (cykle 5-9) | ||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tydzień | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||||||
| Bz (1.3 mg/m2pc.) | Dzień 1. | — | — | — | Dzień 8 | Przerwa w stosowaniu | Dzień 22. | Dzień 29. | Przerwa w stosowaniu | |||
| M (9 mg/m2pc,) P (60 mg/m2pc.) | Dzień 1. | Dzień 2. | Dzień 3. | Dzień 4. | — | Przerwa w stosowaniu | — | Przerwa w stosowaniu | ||||
Bz = bortezomib; D = Dzień; M = melfalan; P = prednizon
Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem
Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:
- Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 70 x 109/l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1,0 x 109/l
- Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy
Tabela 3: Modyfikacje dawkowania podczas kolejnych cykli terapii produktem Bortezomib Krka w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem
| Toksyczność | Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie leku |
|---|---|
| Toksyczność hematologiczna w trakcie cyklu – Jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano wydłużoną w czasie neutropenię stopnia 4., małopłytkowość lub małopłytkowość, której towarzyszyło krwawienie | W kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie dawki melfalanu o 25% |
| Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi ≤ 30 x 109/l lub bezwzględna liczba neutrofilów wynosi ≤ 0,75 x 109/l w dniu podania dawki bortezomibu (innym niż dzień 1.) | Należy wstrzymać terapię produktem Bortezomib Krka |
| Jeżeli kilka dawek produktu Bortozemib Krka w cyklu zostanie wstrzymanych (> 3 dawek w schemacie stosowania produktu dwa razy w tygodniu lub ≥ 2 dawki w schemacie stosowania leku raz w tygodniu) | Dawkę produktu Bortezomib Krka należy zmniejszyć o 1 poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2pc. na 1 mg/m2pc. lub z 1 mg/m2pc. na 0,7 mg/m2pc.) |
| Stopień toksyczności niehematologiczej ≥ 3 | Terapię produktem Bortezomib Krka należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności zmniejszą się do stopnia 1. lub osiągną stopień wyjściowy. Następnie Bortezomib Krka można ponownie zacząć podawać po zmniejszeniu dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2pc. na 1 mg/m2pc. lub z 1 mg/m2pc. na 0,7 mg/m2pc.). W przypadku bólu neuropatycznego i (lub) neuropatii obwodowej związanej z podawaniem bortezomibu należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie produktem Bortezomib Krka wg schematu przedstawionego w Tabeli 1. |
W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących melfalanu i prednizonu, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych.
Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja terapii)
Terapia skojarzona z deksametazonem
Bortezomib Krka, 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres leczenia określa się jako jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib Krka powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11. cyklu leczenia produktem Bortezomib Krka.
Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego.
Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem
Bortezomib Krka, 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28 dniowym cyklu leczenia. Opisany czterotygodniowy okres leczenia określa się jako jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Krka powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia produktem Bortezomib Krka.
Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1 – 14 i jeśli dawka jest tolerowana można ją zwiększyć następnie do 100 mg na dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2 (patrz Tabela 4).
Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle.
Tabela 4: Dawkowanie w terapii skojarzonej produktem Bortezomib Krka u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych
| Bz + Dx – Cykle 1 to 4 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Tydzień | 1 | 2 | 3 | |||
| Bz (1,3 mg/m2) | Dzień 1, 4 | Dzień 8, 11 | Przerwa w leczeniu | |||
| Dx 40 mg | Dzień 1, 2, 3, 4, | Dzień 8, 9, 10, 11 | – | |||
| Bz + Dx + T – Cykl 1 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Tydzień | 1 | 2 | 3 | 4 | ||
| Bz (1,3 mg/m2) | Dzień 1, 4 | Dzień 8, 11 | Przerwa w leczeniu | Przerwa w leczeniu | ||
| T 50 mg | Na dobę | Na dobę | – | – | ||
| T 100 mga | – | – | Na dobę | Na dobę | ||
| Dx 40 mg | Dzień 1, 2, 3, 4 | Dzień 8, 9, 10, 11 | – | – | ||
| Cykle 2 to 4b | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Bz (1,3 mg/m2) | Dzień 1, 4 | Dzień 8, 11 | Przerwa w leczeniu | Przerwa w leczeniu | ||
| T 200 mga | Na dobę | Na dobę | Na dobę | Na dobę | ||
| Dx 40 mg | Dzień 1, 2, 3, 4 | Dzień 8,9,10,11 | – | – | ||
Bz = bortezomib; Dx = deksametazon; T = talidomid
a Dawka talidomidu jest zwiększana do 100 mg od 3 tygodnia 1 cyklu jeśli dawka 50 mg jest dobrze tolerowana, a następnie do 200 mg począwszy od 2 cyklu, jeśli dawka 100 mg jest dobrze tolerowana.
b Do 6 cykli można podać pacjentom osiągającym co najmniej częściową odpowiedź po 4 cyklach.
Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia
W razie potrzeby dostosowania dawki produktu Bortezomib Krka, należy przestrzegać określonych dla monoterapii zaleceń modyfikacji dawki.
Ponadto, gdy Bortezomib Krka podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych leków w razie pojawienia się objawów toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.
Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. Mantle Cel Lymphoma, MCL)
Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BzR-CAP)
Bortezomib Krka, 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Opisany trzytygodniowy okres określa się jako jeden cykl leczenia. Zaleca się podanie sześciu cykli leczenia produktem Bortezomib Krka, chociaż pacjentom z potwierdzoną pierwszą odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle leczenia produktem Bortezomib Krka. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Krka powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Następujące produkty lecznicze podaje się dożylnie w dniu 1. każdego trzytygodniowego cyklu leczenia produktem Bortezomib Krka: rytuksymab w dawce 375 mg/m2pc., cyklofosfamid w dawce 750 mg/m2pc. i doksorubicyna w dawce 50 mg/m2pc.
Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m2pc. w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu leczenia produktem Bortezomib Krka.
Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza.
Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:
- Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 100 000 /μl, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1 500/μl
- Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000 /μl, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony
- Stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl
- Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy.
Leczenie produktem Bortezomib Krka należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego stopnia ≥ 3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia ≥ 3. (patrz także punkt 4.4). Dostosowanie dawki patrz poniższa Tabela 5. Zgodnie z lokalną praktyką w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w razie powtarzających się opóźnień w podaniu cykli. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi.
Tabela 5: Dostosowanie dawkowania podczas terapii pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza
| Toksyczność | Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie leku |
|---|---|
| Neutropenia stopnia ≥ 3. z gorączką, neutropenia stopnia 4. trwająca dłużej niż 7 dni, liczba płytek krwi < 10 000 na μl | Należy wstrzymać terapię produktem Bortezomib Krka do 2 tygodni, aż bezwzględna liczba neutrofili wyniesie ≥ 750 na μl a liczba płytek krwi ≥ 25 000 na μl. Jeśli po wstrzymaniu stosowania produktu Bortezomib Krka, toksyczność nie ustąpi, jak określono powyżej, należy przerwać leczenie produktem Bortezomib Krka. Jeśli toksyczność ustąpi np. pacjent ma bezwzględną liczbę neutrofili ≥ 750 na μl a liczbę płytek krwi ≥ 25 000 na μl, Bortezomib Krka można ponownie zacząć podawać po zmniejszeniu dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2pc. na 1 mg/m2pc. lub z 1 mg/m2pc. na 0,7 mg/m2pc.). |
| Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi < 25 000 na μl lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi < 750 na μl w dniu podania dawki produktu Bortezomib Krka (innym niż dzień 1. każdego cyklu) | Należy wstrzymać terapię produktem Bortezomib Krka |
| Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3 związany ze stosowaniem Bortezomibu Krka | Terapię produktem Bortezomib Krka należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności zmniejszą się do stopnia 2. lub niższego. Następnie Bortezomib Krka można ponownie zacząć podawać po zmniejszeniu dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2pc. na 1 mg/m2pc. lub z 1 mg/m2pc. na 0,7 mg/m2pc.). W przypadku bólu neuropatycznego i (lub) neuropatii obwodowej związanej z podawaniem bortezomibu należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie produktu Bortezomib Krka według schematu przedstawionego w Tabeli 1. |
Ponadto, gdy Bortezomib Krka podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie pojawienia się toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Brak danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza.
Brak badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami leków cytostatycznych w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego nie można określić zaleceń dawkowania dla tej populacji pacjentów.
W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów otrzymujących bortezomib było w wieku od 65 do 74 lat a 10,4% było w wieku powyżej 75 lat. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczenie zgodne ze schematami BzR-CAP oraz R-CHOP było gorzej tolerowane (patrz punkt 4.8).
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki i powinni oni otrzymywać zalecaną dawkę. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, produkt Bortezomib Krka należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m2pc. we wstrzyknięciach podczas pierwszego cyklu terapii. Następnie w zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m2pc., lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2pc. (patrz Tabela 6 i punkty 4.4 i 5.2).
Tabela 6: Zalecane dostosowywanie dawki początkowej bortezomibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
| Nasilenie zaburzeń czynności wątroby * | Stężenie bilirubiny | Aktywność AspAT | Dostosowanie dawki początkowej |
|---|---|---|---|
| Łagodne | ≤1,0x GGN | > GGN | Brak |
| > 1,0x-1,5x GGN | Jakakolwiek | Brak | |
| Umiarkowane | > 1,5x-3x GGN | Jakakolwiek | Zmniejszyć dawkę produktu Bortezomib Krka do 0,7 mg/m2pc. w pierwszym cyklu leczenia. W zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m2pc., lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2pc. |
| Ciężkie | > 3x GGN | Jakakolwiek |
Skróty: AspAT = Aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy.
* W oparciu o klasyfikację zaburzeń czynności wątroby NCI Organ Dysfunction Working Group (łagodne, umiarkowane, ciężkie).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m2) farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2). Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, produkt Bortezomib Krka należy podawać po zabiegu dializy (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bortezomibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkty 5.1 i 5.2). Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania
Bortezomib Krka, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest dostępny do sporządzania roztworu do wstrzykiwań dożylnych lub podskórnych.
Bortezomib Krka, 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest dostępny do sporządzania wyłącznie roztworu do wstrzykiwań dożylnych.
Produktu Bortezomib Krka nie należy podawać inną drogą. Stwierdzono zgony po podaniu dooponowym.
Wstrzyknięcie dożylne
Rozcieńczony roztwór produktu Bortezomib Krka o mocy 3,5 mg należy podawać w postaci dożylnego wstrzyknięcia w formie bolusa, trwającego od 3 do 5 sekund, do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Między kolejnymi dawkami produktu Bortezomib Krka powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Wstrzyknięcie podskórne
Rozcieńczony roztwór produktu Bortezomib Krka o mocy 3,5 mg należy podawać w postaci podskórnego wstrzyknięcia w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (po prawej lub lewej stronie). Roztwór należy wstrzykiwać podskórnie, pod kątem 45-90°. Należy zmieniać strony podczas kolejnych wstrzyknięć.
W razie wystąpienia miejscowej reakcji po wstrzyknięciu podskórnym produktu leczniczego Bortezomib Krka, zaleca się podawać podskórnie roztwór Bortezomib Krka o mniejszym stężeniu (Bortezomib Krka o mocy 3,5 mg należy rozcieńczyć do 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub zmianę na podawanie dożylne.
Jeśli produkt Bortezomib Krka podaje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z zaleceniami podawania w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.
4.3. Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną, boron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia.
Jeśli produkt Bortezomib Krka stosuje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy sprawdzić pozostałe przeciwwskazania wymienione w Charakterystykach Produktów Leczniczych tych produktów.
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Jeśli produkt Bortezomib Krka stosuje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Bortezomib Krka sprawdzić specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania tych produktów, ujęte w ich Charakterystykach Produktów Leczniczych. W przypadku stosowania talidomidu należy wykluczyć ciążę u pacjentki i zalecić jej stosowanie metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).
Podanie dooponowe
Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Produkt Bortezomib Krka proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie a produkt Bortezomib Krka proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu Bortezomib Krka dooponowo.
Działanie toksyczne na przewód pokarmowy
Podczas leczenia bortezomibem bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego w tym nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Obserwowano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit (patrz punkt 4.8). Z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani.
Toksyczność hematologiczna
Bardzo często podczas leczenia bortezomibem obserwowano toksyczność hematologiczną (małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość). W badaniach u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim leczonych bortezomibem oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BzR-CAP), jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych była przemijająca trombocytopenia. Liczba płytek była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do wartości wyjściowych w następnym cyklu. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości. Najmniejsza stwierdzona liczba płytek krwi wynosiła średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL. U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości zależało od liczby płytek krwi przed leczeniem: jeśli początkowe wartości były mniejsze niż 75 000 na μl, u 90% spośród 21 pacjentów podczas badania stwierdzano liczbę płytek krwi ≤ 25 000 na μl, w tym u 14% pacjentów liczba płytek krwi wynosiła poniżej 10 000 na μl. Natomiast, gdy początkowe wartości liczby płytek krwi były większe niż 75 000 na μl, tylko u 14% spośród 309 pacjentów stwierdzono w trakcie badania liczbę płytek krwi ≤ 25 000 na μl.
U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częściej stwierdzano (56,7% vs. 5,8%) trombocytopenię stopnia ≥ 3 w grupie leczonej bortezomibem (BzR-CAP) w porównaniu z grupą otrzymującą inne leczenie (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon [R-CHOP]). Obie grupy nie różniły się w zakresie całkowitej częstości zdarzeń krwotocznych (6,3% w grupie BzR-CAP a 5,0% w grupie R-CHOP) a także zdarzeń krwotocznych stopnia 3. i wyższych (BzR-CAP: 4 pacjentów [1,7%]; R-CHOP: 3 pacjentów [1,2%]). W grupie BzR-CAP, 22,5% pacjentów miało przetoczenia płytek krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP.
Podczas leczenia bortezomibem stwierdzano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe. Dlatego, należy badać liczbę płytek krwi przed każdym podaniem bortezomibu. Należy wstrzymać leczenie bortezomibem w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/µl, jak również w razie skojarzenia z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi ≤ 30 000/µl (patrz punkt 4.2). Należy starannie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia.
Podczas leczenia produktem Bortezomib Krka należy często wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym liczbę płytek krwi. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi (patrz punkt 4.2).
U pacjentów z MCL, stwierdzano przemijającą neutropenię odwracalną między cyklami, bez dowodów na skumulowaną neutropenię. Liczba neutrofilów była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. W badaniu LYM-3002, czynniki stymulujące kolonie stosowało 78% pacjentów w ramieniu BzR-CAP i 61% pacjentów w ramieniu R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią mają zwiększone ryzyko zakażeń, należy obserwować ich w celu wykrycia objawów zakażeń i niezwłocznie leczyć. Zgodnie z lokalnymi standardami w celu leczenia toksyczności hematologicznych można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu cyklu (patrz punkt 4.2).
Uczynnienie wirusa półpaśca
U pacjentów przyjmujących Bortezomib Krka zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była częstsza w grupie pacjentów leczonych bortezomibem z melfalanem i prednizonem w porównaniu ze skojarzoną terapią melfalanem z prednizonem (odpowiednio 14% w porównaniu z 4%).
U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w ramieniu BzR-CAP i 1,2% w grupie R-CHOP (patrz punkt 4.8).
Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV)
Gdy rytuksymab ma być stosowany w skojarzeniu z produktem Bortezomib Krka, należy zawsze przed rozpoczęciem leczenia wykonać badanie obecności HBV u pacjentów zagrożonych infekcją HBV. Nosicieli WZW B i pacjentów z WZW B w wywiadzie należy dokładnie obserwować pod kątem objawów klinicznych i wyników laboratoryjnych wskazujących na czynne zakażenie HBV w trakcie jak i po terapii skojarzonej rytuksymabem z produktem Bortezomib Krka. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową. W celu uzyskania dodatkowych informacji należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytuksymabu.
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)
U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), skutkujące PML i zgonem. Pacjenci z rozpoznaniem PML otrzymywali wcześniej towarzyszącą terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu. Jako część diagnozy różnicowej zaburzeń OUN należy regularnie badać pacjentów, czy nie występują u nich nowe objawy neurologiczne lub pogorszenie obecnych, lub objawy wskazujące na PML. W razie podejrzenia PML należy skierować pacjentów do specjalisty w leczeniu PML oraz rozpocząć odpowiednią diagnostykę PML. Należy odstawić produkt Bortezomib Krka w razie rozpoznania PML.
Neuropatia obwodowa
Bardzo często leczenie bortezomibem wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano też przypadki występowania ciężkiej neuropatii ruchowej z towarzyszącą jej lub nie, obwodową neuropatią czuciową. Zapadalność na neuropatię obwodową zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, a jej największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia.
Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów neuropatii: uczucie pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie.
W badaniu klinicznym III fazy, które porównywało podawanie bortezomibu w postaci dożylnej z podskórną, częstość występowania zdarzeń neuropatii obwodowej stopnia ≥ 2 wynosiła 24% w grupie wstrzyknięć podskórnych i 41% w grupie wstrzyknięć dożylnych (p = 0,0124). Neuropatia obwodowa stopnia ≥ 3 wystąpiła u 6% pacjentów w grupie terapii podskórnej w porównaniu z 16% w grupie terapii dożylnej (p = 0,0264). Częstość występowania wszystkich stopni neuropatii obwodowej podczas podawania dożylnie bortezomibu była niższa we wcześniejszych badaniach niż w badaniu MMY-3021.
Pacjenci, u których stwierdza się wystąpienie nowych objawów lub pogorszenie przebiegu już istniejącej neuropatii obwodowej powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu. Może być wymagana zmiana dawki, schematu stosowania lub drogi podania na podskórną (patrz punkt 4.2). Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie objawowe.
Należy rozważyć wczesną i regularną obserwację objawów i ocenę neurologiczną neuropatii polekowej u pacjentów otrzymujących produkt Bortezomib Krka w skojarzeniu z produktami leczniczymi związanymi z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid). Należy także rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.
Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak: zależne od pozycji ciała niedociśnienie i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego układu nerwowego i jej wpływu na wyżej wymienione działania niepożądane są ograniczone.
Drgawki
Drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono drgawek ani padaczki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju drgawek.
Niedociśnienie
Leczeniu bortezomibem towarzyszy często hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała. Większość działań niepożądanych obserwowanych w trakcie leczenia ma nasilenie łagodne do umiarkowanego. Pacjenci, u których podczas leczenia bortezomibem (podawanym dożylnie) występowało niedociśnienie ortostatyczne, przed rozpoczęciem leczenia nie zgłaszali jego występowania. U większości pacjentów wymagane było leczenie niedociśnienia ortostatycznego. U nielicznych pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym występowały epizody omdlenia. Hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała nie były ściśle związane z wlewem bortezomibu w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, niemniej może być ono częściowo spowodowane neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia układu autonomicznego może być związana z podawaniem bortezomibu albo bortezomib może nasilać już istniejące schorzenie, takie jak: neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z omdleniami w wywiadzie otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie lub odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów. W leczeniu hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego od pozycji ciała może być wymagane dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie, podanie mineralokortykosteroidów i (lub) sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinstruować, by zasięgnęli porady lekarza, gdy zaobserwują u siebie następujące objawy: zawroty głowy, zamroczenie i okresowo występujące omdlenia.
Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)
Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. Zespół PRES jest rzadkim, często odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, który może dawać następujące objawy: napady drgawkowe, nadciśnienie, bóle głowy, letarg, splątanie, ślepotę i inne zaburzenia widzenia oraz zaburzenia neurologiczne. Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (ang. Magnetic Resonance Imaging, MRI). U pacjentów, u których wystąpi PRES zaleca się odstawienie produktu Bortezomib Krka.
Niewydolność serca
Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ostry rozwój lub zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca i (lub) wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca. Pacjenci, u których występuje choroba serca lub u których są obecne czynniki ryzyka jej wystąpienia, powinni być ściśle monitorowani.
Badania elektrokardiograficzne (EKG)
W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego.
Choroby płuc
Wśród pacjentów otrzymujących bortezomib w rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS) (patrz punkt 4.8). Niektóre z tych zdarzeń zakończyły się zgonem pacjentów. Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia stanu wyjściowego do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu.
W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np.: kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć właściwe leczenie. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem terapii produktem Bortezomib Krka.
W badaniu klinicznym, dwóch pacjentów (z dwóch) otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m2 na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny równocześnie z daunorubicyną i bortezomibem z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii, a badanie zostało zakończone. Dlatego też, nie jest zalecane takie leczenie w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m2 na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny.
Zaburzenia czynności nerek
Powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; tym pacjentom należy podawać zmniejszone dawki produktu Bortezomib Krka i uważnie obserwować czy nie występują objawy toksyczności (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Reakcje wątroby
U pacjentów otrzymujących bortezomib i towarzyszące produkty lecznicze z powodu poważnych zaburzeń medycznych w rzadkich przypadkach obserwowano wystąpienie niewydolności wątroby. Inne obserwowane zaburzenia czynności wątroby obejmują zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię oraz zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu (patrz punkt 4.8).
Zespół lizy guza
Ponieważ bortezomib jest produktem cytotoksycznym i może gwałtownie zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Dużym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza obarczeni są pacjenci, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki ostrożności.
Skojarzone stosowanie produktów leczniczych
Należy ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19 (patrz punkt 4.5).
U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność (patrz punkt 4.5).
Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi
Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek obserwowano niezbyt często. W razie pojawienia się poważnych reakcji bortezomib należy odstawić.
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Badania in vitro wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ udział CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu jest ograniczony (7%), nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm bortezomibu u pacjentów z fenotypem o słabym metabolizmie CYP2D6.
Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC bortezomibu o 35% [CI90% (1,032 do 1,772)] w oparciu o dane od 12 pacjentów.
Dlatego pacjentów należy wnikliwie obserwować, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np.: ketokonazol, rytonawir).
W badaniu interakcji lekowych oceniającym wpływ omeprazolu, będącego silnym inhibitorem CYP2C19 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), nie stwierdzono znamiennego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu w oparciu o dane od 17 pacjentów.
Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało na podstawie danych od 6 pacjentów średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45%. Dlatego, że skuteczność może się zmniejszyć, nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.: ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca (Hypericum perforatum).
W tym samym badaniu interakcji lekowych oceniano wpływ deksametazonu, słabego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie). Na podstawie danych od 7 pacjentów wykazano brak istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bortezomibu.
Badania interakcji lekowych oceniające wpływ oddziaływania między melfalanem i prednizonem na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) wykazały zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą AUC bortezomibu o 17%, w oparciu o dane zebrane od 21 pacjentów. Wynik ten nie jest uważany za istotny klinicznie.
Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące niezbyt często i często obserwowano zarówno hipo-, jak i hiperglikemię. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe otrzymujących leczenie produktem Bortezomib Krka może być konieczne wnikliwe monitorowanie stężenia glukozy w osoczu krwi oraz dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych.
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia.
Ciąża
Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na bortezomib w okresie ciąży. Nie przeprowadzono pełnego badania teratogennego wpływu bortezomibu.
Badania niekliniczne, podczas których bortezomib był podawany ciężarnym samicom szczurów i królików w maksymalnych tolerowanych przez nie dawkach nie wykazały wpływu na rozwój zarodka/płodu. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu określenie wpływu bortezomibu na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Produktu Bortezomib Krka nie należy stosować u kobiet w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeżeli produkt Bortezomib Krka jest stosowany u kobiety w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie przyjmowania tego produktu leczniczego, należy poinformować ją o potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu.
Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym, który może spowodować ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Talidomid jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub u kobiet, które mogą zajść w ciążę, chyba że spełnione są wszystkie warunki „Programu Zapobiegania Ciąży Thalidomide”. Pacjenci leczeni produktem Bortezomib Krka w skojarzeniu z talidomidem powinni postępować zgodnie z zasadami wyżej wymienionego programu. W celu uzyskania dodatkowych informacji należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego talidomidu.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego. Z powodu możliwych ciężkich działań niepożądanych, które mogą wystąpić u niemowląt karmionych piersią, w trakcie leczenia produktem Bortezomib Krka należy przerwać karmienie piersią.
Płodność
Nie przeprowadzano badań bortezomibu dotyczących płodności (patrz punkt 5.3).
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Bortezomib Krka może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie produktu Bortezomib Krka może bardzo często wiązać się z wystąpieniem zmęczenia, często zawrotów głowy, niezbyt często omdleń i niedociśnienia związanego ze zmianą pozycją ciała, niedociśnienia ortostatycznego lub często niewyraźnego widzenia.
Dlatego pacjenci muszą zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn i należy im odradzić prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn w razie wystąpienia takich objawów (patrz punkt 4.8).
4.8. Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często podczas terapii bortezomibem to niewydolność serca
