Ulotka: Pemetrexed Waverley, Proszek (100 mg)
Spis treści
1. Nazwa produktu leczniczego
Pemetrexed Waverley, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji
Pemetrexed Waverley, 500 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji
2. Skład jakościowy i ilościowy
Pemetrexed Waverley, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.
Każda fiolka zawiera 100 mg pemetreksedu (w postaci pemetreksedu disodowego).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda fiolka zawiera około 11 mg sodu.
Pemetrexed Waverley, 500 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.
Każda fiolka zawiera 500 mg pemetreksedu (w postaci pemetreksedu disodowego).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda fiolka zawiera około 54 mg sodu.
Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6), każda fiolka zawiera 25 mg/ml pemetreksedu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. Postać farmaceutyczna
Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.
Liofilizowany proszek o barwie od białej do jasnożółtej lub zielonożółtej.
4. Szczegółowe dane kliniczne
4.1. Wskazania do stosowania
Złośliwy międzybłoniak opłucnej
Pemetrexed Waverley w skojarzeniu z cisplatyną jest przeznaczony do stosowania u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej.
Niedrobnokomórkowy rak płuca
Pemetrexed Waverley w skojarzeniu z cisplatyną wskazany jest, jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).
Pemetrexed Waverley w monoterapii jest wskazany do stosowania, jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny (patrz punkt 5.1).
Pemetrexed Waverley w monoterapii jest wskazany do stosowania, jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów, z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Produkt Pemetrexed Waverley można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej.
Pemetrexed Waverley w skojarzeniu z cisplatyną
Zalecana dawka produktu Pemetrexed Waverley wynosi 500 mg/m2 powierzchni ciała (pc.). Produkt należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m2 pc. Cisplatynę należy podawać we wlewie w ciągu 2 godzin, rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości przed i (lub) po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane na temat cisplatyny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku).
Pemetrexed Waverley w monoterapii
W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddawanych wcześniej chemioterapii zalecana dawka produktu Pemetrexed Waverley wynosi 500 mg/m2 pc. Produkt należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia.
Premedykacja
W celu ograniczenia częstości występowania i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu jego podania i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu, podawanego doustnie dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).
W celu ograniczenia objawów toksyczności pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również otrzymywać suplementację witaminową (patrz punkt 4.4). Codziennie należy podawać doustnie kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający ten związek (od 350 do 1000 mikrogramów).
W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć, co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. W tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co trzy cykle leczenia pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowo witaminę B12 (1000 mikrogramów). Kolejne wstrzyknięcia witaminy B12 można wykonywać w dniu podania pemetreksedu.
Kontrola stanu pacjenta
Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapeutyku należy wykonać badania krwi oceniające czynności nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ang. Absolute Neutrophil Count, ANC) ≥ 1500 komórek/mm3, liczba płytek krwi ≥100 000 komórek/mm3, klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min, bilirubina całkowita ≤ 1,5 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe; fosfataza zasadowa, aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≤ 3 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe. U pacjentów z przerzutami guza do wątroby dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT nie większe niż 5-krotne wartości uznane za prawidłowe.
Modyfikacja dawki
Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi oznaczonych podczas poprzedniego cyklu lub największego nasilenia objawów toksyczności, przy którym nie wystąpiły zmiany w obrazie krwi. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta. Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z zasadami przedstawionymi w tabelach 1, 2 i 3, które odnoszą się zarówno do stosowania produktu Pemetrexed Waverley w monoterapii, jak i w skojarzeniu pemetreksedu z cisplatyną.
| Tabela 1 – Modyfikacja dawki pemetreksedu (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – zmiany w obrazie krwi | |
|---|---|
| Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów < 500/mm3 i najmniejsza liczba płytek ≥ 50 000/mm3 | 75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu jak i cisplatyny) |
| Najmniejsza liczba płytek <50 000/mm3 bez względu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów | 75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu jak i cisplatyny) |
| Najmniejsza liczba płytek <50 000/mm3 oraz krwawieniea bez względu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów | 50% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu jak i cisplatyny) |
| a zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryteriów toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC, v2.0; NCI 1998) National Cancer Institute. | |
Jeżeli wystąpią działania niepożądane ≥ 3. stopnia, inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie produktu Pemetrexed Waverley aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Ponowne leczenie należy rozpocząć zgodnie z wytycznymi z tabeli 2.
| Tabela 2 – Modyfikacja dawki pemetreksedu (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie krwia, b | Dawka pemetreksedu (mg/m2) | Dawka cisplatyny (mg/m2) |
|---|---|---|
| Jakiekolwiek działania niepożądane stopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapalenia błon śluzowych | 75% poprzedniej dawki | 75% poprzedniej dawki |
| Biegunka wymagająca hospitalizacji (bez względu na nasilenie) lub biegunka stopnia 3. lub 4. | 75% poprzedniej dawki | 75% poprzedniej dawki |
| Zapalenie błon śluzowych stopnia 3. lub 4. | 50% poprzedniej dawki | 100% poprzedniej dawki |
| a Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute b bez objawów toksyczności neurologicznej |
||
Jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej, dawkę produktu Pemetrexed Waverley i cisplatyny należy zmodyfikować zgodnie z danymi z tabeli 3. W przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać.
| Tabela 3 – Modyfikacja dawki pemetreksedu (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – toksyczność neurologiczna | Dawka pemetreksedu (mg/m2) | Dawka cisplatyny (mg/m2) |
|---|---|---|
| Nasilenie objawów wg CTCa 0-1 | 100% poprzedniej dawki | 100% poprzedniej dawki |
| 2 | 100% poprzedniej dawki | 50% poprzedniej dawki |
| a CTC – Ogólne Kryteria Toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute | ||
Leczenie produktem Pemetrexed Waverley należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub innego rodzaju stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4.
Osoby w podeszłym wieku:
W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by osoby w wieku 65 lat i starsze były w większym stopniu narażone na działania niepożądane w porównaniu z osobami w wieku do 65 lat. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów.
Dzieci i młodzież:
Stosowanie produktu leczniczego Pemetrexed Waverley u dzieci i młodzieży, nie jest właściwe w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca.
Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek (obniżenie GFR obliczane na podstawie standardowego wzoru Cockrofta i Gaulta lub przez pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z surowicy):
Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki. W badaniach klinicznych nie stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów) u osób z klirensem kreatyniny ≥ 45 ml/min. Nie zebrano dostatecznej ilości danych na temat stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).
Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby:
Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, całkowitym stężeniem bilirubiny a farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby jak np. zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów bez przerzutów nowotworu do wątroby) lub > 5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby).
Sposób podawania
Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Pemetrexed Waverley, patrz punkt 6.6.
Produkt Pemetrexed Waverley należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu Pemetrexed Waverley przed podaniem, patrz punkt 6.6.
4.3. Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).
Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5).
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Pemetreksed może wywoływać mielosupresję, objawiającą się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością (lub pancytopenią) (patrz punkt 4.8). Wystąpienie tego powikłania oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki produktu leczniczego. Podczas leczenia należy obserwować, czy nie występują objawy mielosupresji. Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do poziomu 1500 komórek/mm3, a liczba płytek krwi wzrośnie co najmniej do poziomu 100 000 komórek/mm3. Decyzje o zmniejszeniu dawki produktu leczniczego podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów i płytek krwi i największego stopnia nasilenia objawów toksyczności niehematologicznej (patrz punkt 4.2).
U osób, które przyjmowały kwas foliowy i witaminę B12 przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości występowania działań niepożądanych hematologicznych i niehematologicznych stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B12 w celu ograniczenia działań niepożądanych związanych z leczeniem (patrz punkt 4.2).
U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano odczyny skórne. Częstość występowania i nasilenie odczynów skórnych może zmniejszyć premedykacja deksametazonem (lub innym równoważnym lekiem) (patrz punkt 4.2).
W badaniach leku nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min (patrz punkt 4.2).
Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) powinni unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (> 1,3 g na dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5).
U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5).
Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek. U większości pacjentów, u których pojawiły się te zaburzenia stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę. Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, notowano również występowanie nefrogennej moczówki prostej i martwicy cewek nerkowych. Większość z tych zaburzeń ustępowała po odstawieniu pemetreksedu. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują: ostra martwica cewek nerkowych, zaburzenia czynności nerek oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy nefrogennej moczówki prostej (np. hipernatremia).
Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został w pełni określony. W badaniu 2. fazy, u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem w trzeciej przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego też, należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak może nie być to konieczne.
Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy. W związku z tym przed podaniem leków należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz przed i (lub) po ich podaniu płyny w odpowiedniej ilości.
Ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo-mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu. Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, występowały wcześniej czynniki ryzyka chorób układu krążenia (patrz punkt 4.8).
U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się upośledzenie układu odpornościowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Zaleca się, aby mężczyźni dojrzali płciowo nie decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 6 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę dotyczącą przechowania nasienia.
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem (patrz punkt 4.6).
U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków promieniouwrażliwiających.
U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych.
Pemetrexed Waverley 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w fiolce, tzn. zasadniczo jest "wolny od sodu".
Pemetrexed Waverley 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji
Ten produkt leczniczy zawiera 54 mg sodu w jednej fiolce, co odpowiada 2,7% maksymalnej dawki 2 g sodu na dobę, rekomendowanej przez WHO dla osoby dorosłej.
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Jednoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych (np. antybiotyków aminoglikozydowych, diuretyków pętlowych, związków platyny, cyklosporyny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego oczyszczania organizmu z pemetreksedu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z lekami z wyżej wymienionych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny.
Jednoczesne stosowanie substancji, które również są wydzielane w cewkach nerkowych (np. probenecydu, penicyliny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z takimi lekami. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny.
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min), stosowanie dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, takich jak ibuprofen > 1600 mg na dobę) oraz kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach (≥ 1,3 g na dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu a w konsekwencji zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych. Należy zwrócić szczególną uwagę w czasie stosowania dużych dawek NLPZ oraz kwasu acetylosalicylowego jednocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min).
U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min), należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub z kwasem acetylosalicylowym w dużych dawkach 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4).
Z powodu braku informacji dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym okresie półtrwania takich jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek należy przerwać stosowanie tych leków w okresie co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dzień podania leku i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie NLPZ, należy uważnie kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności, szczególnie zahamowania czynności szpiku i toksyczności ze strony przewodu pokarmowego.
Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie należy oczekiwać klinicznie istotnego hamowania przez pemetreksed procesu oczyszczania metabolicznego leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.
Interakcje typowe dla wszystkich leków cytotoksycznych
Ze względu na zwiększone zagrożenie zakrzepami u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe, często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych środków przeciwzakrzepowych i chemioterapeutyków przeciwnowotworowych wiążą się z koniecznością częstszego pomiaru wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio), jeżeli podjęto decyzję o podawaniu pacjentowi leków przeciwzakrzepowych.
Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane: szczepionka przeciwko żółtej gorączce – możliwość wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4.3).
Jednoczesne stosowanie niezalecane: szczepionki żywe atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) – możliwość wystąpienia układowego odczynu mogącego prowadzić do zgonu pacjenta. Ryzyko wystąpienia odczynu jest większe u pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją (poliomyelitis) (patrz punkt 4.4).
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem. Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Dojrzali płciowo mężczyźni nie powinni decydować się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 6 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną.
Ciąża
Nie ma danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednak należy podejrzewać, że pemetreksed stosowany w okresie ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje poważne uszkodzenia płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ leku na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu okazuje się to konieczne (patrz punkt 4.4).
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka matki. Nie można wykluczyć występowania objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki leczonej pemetreksedem. W okresie leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4.3).
Płodność
Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w konserwacji nasienia.
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzano badań nad wpływem leku na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Donoszono jednak o występowaniu znużenia u osób leczonych pemetreksedem. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów mechanicznych i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu, jeżeli wystąpi ten objaw.
4.8. Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii i w skojarzeniu należą: zahamowanie czynności szpiku objawiające się niedokrwistością, neutropenią, leukopenią, trombocytopenią; objawy toksyczności w obrębie układu pokarmowego takie jak; jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych i zapalenie jamy ustnej. Do innych działań niepożądanych należą: nefrotoksyczność, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie lub sepsa i neuropatia. Rzadko obserwowane objawy to: zespół Stevensa-Johnsona i martwica rozpływna naskórka.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych obserwowanych u ponad 5% pacjentów z ogólnej liczby 168 osób chorych na międzybłoniaka opłucnej, których przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną w skojarzeniu z pemetreksedem i 163 pacjentów z międzybłoniakiem, których przydzielono do grupy otrzymującej cisplatynę w monoterapii. W obu grupach wszystkim pacjentom (nie leczonym wcześniej chemioterapią) podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B12.
Ocena częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).
Objawy niepożądane występujące z tą sama częstością są przedstawione w kolejności zmniejszającego się nasilenia objawów.
| Klasyfikacja układów i narządów | Częstość | Zdarzenie niepożądane* | Pemetreksed/cisplatyna (N=168) – Toksyczność wszystkie stopnie (%) | Pemetreksed/cisplatyna (N=168) – Toksyczność stopień 3-4 (%) | Cisplatyna (N=163) – Toksyczność wszystkie stopnie (%) | Cisplatyna (N=163) – Toksyczność stopień 3-4 (%) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Bardzo często | Neutrofile/Granulocyty – zmniejszona liczba | 56,0 | 23,2 | 13,5 | 3,1 |
| Leukocyty – zmniejszona liczba | 53,0 | 14,9 | 16,6 | 0,6 | ||
| Hemoglobina – zmniejszone stężenie | 26,2 | 4,2 | 10,4 | 0,0 | ||
| Płytki krwi – zmniejszona liczba | 23,2 | 5,4 | 8,6 | 0,0 | ||
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Często | Odwodnienie | 6,5 | 4,2 | 0,6 | 0,6 |
| Zaburzenia układu nerwowego | Bardzo często | Neuropatia nerwów czuciowych | 10,1 | 0,0 | 9,8 | 0,6 |
| Często | Zaburzenia smaku | 7,7 | 0,0*** | 6,1 | 0,0*** | |
| Zaburzenia oka | Często | Zapalenie spojówek | 5,4 | 0,0 | 0,6 | 0,0 |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Bardzo często | Biegunka | 16,7 | 3,6 | 8,0 | 0,0 |
| Wymioty | 56,5 | 10,7 | 49,7 | 4,3 | ||
| Zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła | 23,2 | 3,0 | 6,1 | 0,0 | ||
| Nudności | 82,1 | 11,9 | 76,7 | 5,5 | ||
| Jadłowstręt | 20,2 | 1,2 | 14,1 | 0,6 | ||
| Zaparcie | 11,9 | 0,6 | 7,4 | 0,6 | ||
| Często | Niestrawność | 5,4 | 0,6 | 0,6 | 0,0 | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Bardzo często | Wysypka | 16,1 | 0,6 | 4,9 | 0,0 |
| Łysienie | 11,3 | 0,0*** | 5,5 | 0,0*** | ||
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Bardzo często | Kreatynina – zwiększenie stężenia | 10,7 | 0,6 | 9,8 | 1,2 |
| Zmniejszenie klirensu kreatyniny** | 16,1 | 0,6 | 17,8 | 1,8 | ||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Bardzo często | Znużenie | 47,6 | 10,1 | 42,3 | 9,2 |
*Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTC wersja 2 wg National Cancer Institute, z wyjątkiem terminu „zmniejszenie klirensu kreatyniny” ** wywodzi się od terminu "inne nerkowe/moczowo-płciowe". ***Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) zaburzenia smaku i łysienie należy zgłaszać jedynie jako objawy toksyczności stopnia 1. lub 2.
W tabeli przyjęto 5% jako wartość progową częstości występowania wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu i cisplatyny.
Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów, przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: niewydolność nerek, zakażenia, gorączka, gorączka neutropeniczna, zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i GGT, pokrzywka i ból w klatce piersiowej.
Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: arytmia i neuropatia nerwów ruchowych.
W poniższej tabeli przedstawiono częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych, które wystąpiły u ponad 5% pacjentów z ogólnej liczby 265 osób przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej pemetreksedem w monoterapii z suplementacją kwasu foliowego i witaminy B12 i 276 pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej docetaksel w monoterapii. U wszystkich pacjentów rozpoznano miejscowo zaawansowany lub dający przerzuty niedrobnokomórkowy rak płuca. Wszyscy pacjenci byli wcześniej poddani chemioterapii.
| Klasyfikacja układów i narządów | Częstość | Zdarzenie niepożądane* | Pemetreksed (N=265) – wszystkie stopnie (%) | Pemetreksed (N=265) – stopień 3-4 (%) | Docetaksel (N=276) – wszystkie stopnie (%) | Docetaksel (N=276) – stopień 3-4 (%) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Bardzo często | Neutrofile/granulocyty – zmniejszona liczba | 10,9 | 5,3 | 45,3 | 40,2 |
| Leukocyty – zmniejszona liczba | 12,1 | 4,2 | 34,1 | 27,2 | ||
| Hemoglobina – zmniejszone stężenie | 19,2 | 4,2 | 22,1 | 4,3 | ||
| Często | Płytki krwi – zmniejszona liczba | 8,3 | 1,9 | 1,1 | 0,4 | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Bardzo często | Biegunka | 12,8 | 0,4 | 24,3 | 2,5 |
| Wymioty | 16,2 | 1,5 | 12,0 | 1,1 | ||
| Zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła | 14,7 | 1,1 | 17,4 | 1,1 | ||
| Nudności | 30,9 | 2,6 | 16,7 | 1,8 | ||
| Jadłowstręt | 21,9 | 1,9 | 23,9 | 2,5 | ||
| Często | Zaparcia | 5,7 | 0,0 | 4,0 | 0,0 | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Często | AlAT – zwiększenie | 7,9 | 1,9 | 1,4 | 0,0 |
| AspAT – zwiększenie | 6,8 | 1,1 | 0,7 | 0,0 | ||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Bardzo często | Wysypka/Łuszczenie skóry | 14,0 | 0,0 | 6,2 | 0,0 |
| Często | Świąd | 6,8 | 0,4 | 1,8 | 0,0 | |
| Łysienie | 6,4 | 0,4** | 37,7 | 2,2** | ||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Bardzo często | Znużenie | 34,0 | 5,3 | 35,9 | 5,4 |
| Często | Gorączka | 8,3 | 0,0 | 7,6 | 0,0 |
* Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTC wersja 2 wg National Cancer Institute
**Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) łysienie należy zgłaszać jedynie jako objaw toksyczności stopnia 1. lub 2.
W tabeli przyjęto 5% jako wartość progową częstości występowania wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu.
Klinicznie istotne objawy toksyczności zgodne z CTC, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów, przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: zakażenie bez neutropenii, gorączka neutropeniczna, reakcja alergiczna lub nadwrażliwość, zwiększenie stężenia kreatyniny, neuropatia nerwów ruchowych, neuropatia nerwów czuciowych, rumień wielopostaciowy i ból brzucha.
Klinicznie istotne objawy toksyczności zgodne z CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: arytmie nadkomorowe.
Stwierdzono podobieństwo istotnych klinicznie objawów toksyczności stopnia 3. i 4. Obserwowanych w badaniach laboratoryjnych wykonanych w przebiegu trzech badań II fazy z zastosowaniem pemetreksedu w monoterapii (n = 164, analiza łączna) i w opisanym wyżej badaniu III fazy, również dotyczącym zastosowania pemetreksedu w monoterapii. Różnice dotyczyły częstości występowania neutropenii (odpowiednio 12,8% versus 5,3%) i podwyższonej aktywności aminotransferazy alaninowej (odpowiednio 15,2% versus 1,9%). Stwierdzone różnice prawdopodobnie wynikały z zróżnicowania populacji pacjentów, ponieważ w badaniach II fazy uczestniczyły zarówno pacjentki z rakiem piersi niepoddawane wcześniej chemioterapii, jak i pacjentki wcześniej intensywnie leczone z powodu raka piersi, z wykrytymi wcześniej przerzutami do wątroby i (lub) nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby przed rozpoczęciem badań.
W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych potencjalnie związanych ze stosowaniem pemetreksedu jakie zgłoszono u >5% z 839 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, których przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną w skojarzeniu z pemetreksedem i u 830 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej cisplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną. Wszyscy pacjenci otrzymali badaną terapię jako pierwszy rzut leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. W obu grupach wszystkim pacjentom podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B12.
| Klasyfikacja układów i narządów | Częstość | Zdarzenie niepożądane* | Pemetreksed/cisplatyna (N=839) – wszystkie stopnie (%) | Pemetreksed/cisplatyna (N=839) – stopień 3-4 (%) | Cisplatyna (N=830) – wszystkie stopnie (%) | Cisplatyna (N=830) – stopień 3-4 (%) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Bardzo często | Neutrofile/Granulocyty – zmniejszona liczba | 33,0* | 5,6* | 45,7* | 9,9* |
| Leukocyty – zmniejszona liczba | 29,0* | 15,1* | 38,4* | 26,7* | ||
| Hemoglobina – zmniejszone stężenie | 17,8 | 4,8* | 20,6 | 7,6* | ||
| Płytki krwi – zmniejszona liczba | 10,1* | 4,1* | 26,6* | 12,7* | ||
| Zaburzenia układu nerwowego | Bardzo często | Neuropatia nerwów czuciowych | 8,5* | 0,0* | 12,4* | 0,6* |
| Często | Zaburzenia smaku | 8,1 | 0,0*** | 8,9 | 0,0*** | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Bardzo często | Nudności | 56,1 | 7,2* | 53,4 | 3,9* |
| Wymioty | 39,7 | 6,1 | 35,5 | 6,1 | ||
| Jadłowstręt | 26,6 | 2,4* | 24,2 | 0,7* | ||
| Zaparcie | 21,0 | 0,8 | 19,5 | 0,4 | ||
| Zapalenie jamy ustnej/Zapalenie gardła | 13,5 | 0,8 | 12,4 | 0,1 | ||
| Biegunka bez kolostomii | 12,4 | 1,3 | 12,8 | 1,6 | ||
| Często | Niestrawność | 5,2 | 0,1 | 5,9 | 0,0 | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Bardzo często | Łysienie | 11,9* | 0*** | 21,4* | 0,5*** |
| Wysypka/Łuszczenie skóry | 6,6 | 0,1 | 8,0 | 0,5 | ||
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Bardzo często | Zwiększenie stężenia kreatyniny | 10,1* | 0,8 | 6,9* | 0,5 |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Bardzo często | Znużenie | 42,7 | 6,7 | 44,9 | 4,9 |
* wartość P <0,05 w teście Fisher Exact odnosi się do porównań pomiędzy terapią skojarzoną pemetreksedem z cisplatyną a terapią skojarzoną gemcytabiną z cisplatyną
** Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998)
*** Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) zaburzenia smaku i łysienie należy zgłaszać jedynie jako objawy toksyczności stopnia 1. lub 2.
W tabeli przyjęto 5% jako wartość progową częstości występowania wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu i cisplatyny.
Klinicznie istotne objawy toksyczności, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zakażenia, gorączka neutropeniczna, niewydolność nerek, gorączka, odwodnienie, zapalenie spojówek i zmniejszenie klirensu kreatyniny.
Klinicznie istotne objawy toksyczności, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: zwiększenie aktywności GGT, ból w klatce piersiowej, arytmia i neuropatia nerwów ruchowych.
Istotne klinicznie objawy toksyczności w grupach z podziałem według płci były podobne do tych obserwowanych w całkowitej populacji pacjentów otrzymujących pemetreksed i cisplatynę.
W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych potencjalnie związanych ze stosowaniem pemetreksedu jakie zgłoszono u >5% z 800 pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej pemetreksed w monoterapii i u 402 pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej placebo, w badaniu poświęconym ocenie leczenia podtrzymującego z zastosowaniem pemetreksedu w monoterapii (JMEN: N = 663) oraz badaniu poświęconym ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem (PARAMOUNT: N = 539). U wszystkich pacjentów rozpoznano niedrobnokomórkowego raka płuca w stopniu zaawansowania IIIB lub IV i zastosowano wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny. W obu grupach wszystkim pacjentom podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B12.
| Klasyfikacja układów i narządów | Częstość* | Zdarzenie niepożądane** | Pemetreksed*** (N=800) – wszystkie stopnie (%) | Pemetreksed*** (N=800) – stopień 3-4 (%) | Placebo*** (N=402) – wszystkie stopnie (%) | Placebo*** (N=402) – stopień 3-4 (%) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Bardzo często | Hemoglobina – zmniejszone stężenie | 18,0 | 4,5 | 5,2 | 0,5 |
| Często | Leukocyty – zmniejszona liczba | 5,8 | 1,9 | 0,7 | 0,2 | |
| Neutrofile – zmniejszona liczba | 8,4 | 4,4 | 0,2 | 0,0 | ||
| Zaburzenia układu nerwowego | Często | Neuropatia nerwów czuciowych | 7,4 | 0,6 | 5,0 | 0,2 |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Bardzo często | Nudności | 17,3 | 0,8 | 4,0 | 0,2 |
| Jadłowstręt | 12,8 | 1,1 | 3,2 | 0,0 | ||
| Często | Wymioty | 8,4 | 0,3 | 1,5 | 0,0 | |
| Zapalenie błony śluzowej/Zapalenie jamy ustnej | 6,8 | 0,8 | 1,7 | 0,0 | ||
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Często | Zwiększenie aktywności AlAT (SGPT) | 6,5 | 0,1 | 2,2 | 0,0 |
| Zwiększenie aktywności AspAT (SGOT) | 5,9 | 0,0 | 1,7 | 0,0 | ||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Często | Wysypka/Łuszczenie skóry | 8,1 | 0,1 | 3,7 | 0,0 |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Bardzo często | Znużenie | 24,1 | 5,3 | 10,9 | 0,7 |
| Często | Ból | 7,6 | 0,9 | 4,5 | 0,0 | |
| Obrzęk | 5,6 | 0,0 | 1,5 | 0,0 | ||
| Zaburzenia nerek | Często | Zaburzenia nerek**** | 7,6 | 0,9 | 1,7 | 0,0 |
Skróty: AlAT = aminotransferaza alaninowa, AspAT = aminotransferaza asparaginowa, CTCAE = ang. Common Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = ang. National Cancer Institute; SGOT = aminotransferaza glutaminianowo-szczawiooctowa, SGPT = aminotransferaza glutaminopirogronianowa.
* Określenie częstości występowania: bardzo często ≥ 10%; często > 5% i < 10%. W tabeli przyjęto 5% jako wartość progową częstości występowania wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu.
** Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTCAE (wersja 3.0 NCI 2003) wg National Cancer Institute. Pokazane częstości występowania są zgodne z wersją 3.0 dokumentu CTCAE.
*** Zbiorcza tabela działań niepożądanych zestawia wyniki badania JMEN poświęconego ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem (N = 663) oraz badania PARAMOUNT poświęconego ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem (N = 539).
**** Określenie zbiorcze obejmuje zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi lub we krwi, zmniejszenie szybkości przesączania kłębuszkowego, niewydolność nerek i zaburzenia nerek lub zaburzenia układu moczowo-płciowego – inne.
Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów, przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: gorączka neutropeniczna, zakażenie, zmniejszona liczba płytek krwi, biegunka, zaparcie, łysienie, świąd, gorączka (bez neutropenii), choroba warstwy powierzchniowej gałki ocznej (w tym zapalenie spojówek), wzmożone łzawienie, zawroty głowy i neuropatia nerwów ruchowych.
Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej pemetreksedem: reakcja alergiczna lub nadwrażliwość, rumień wielopostaciowy, arytmia nadkomorowa i zatorowość płucna.
Bezpieczeństwo oceniono u pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grup otrzymujących pemetreksed (N = 800). Częstość występowania zdarzeń niepożądanych została określona na podstawie zgłoszeń od pacjentów, którzy otrzymali ≤ 6 cykli leczenia podtrzymującego pemetreksedem (N = 519) i porównana z częstością obserwowaną u pacjentów, którzy otrzymali > 6 cykli leczenia pemetreksedem (N = 281). Obserwowano zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych (wszystkich stopni) wraz z wydłużeniem czasu ekspozycji. Obserwowano istotne zwiększenie częstości występowania neutropenii stopnia 3. lub 4. potencjalnie związanej ze stosowaniem leku w przypadku dłuższego stosowania pemetreksedu (≤6 cykli: 3,3%, > 6 cykli: 6,4%: p=0,046). Nie obserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania innych poszczególnych zdarzeń niepożądanych stopnia 3., 4. lub 5. w przypadku dłuższego stosowania pemetreksedu.
W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu obserwowano niezbyt częste ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego, występujące zwykle wtedy, gdy pemetreksed był stosowany w połączeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, stwierdzono wcześniej obciążenie czynnikami ryzyka chorób układu krążenia.
Rzadkie przypadki zapalenia wątroby, potencjalnie ciężkie, były zgłaszane w czasie prowadzenia badań klinicznych z pemetreksedem.
Podczas badań klinicznych z pemetreksedem niezbyt często obserwowano pancytopenię.
W trakcie badań klinicznych, u pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki zapalenia okrężnicy (w tym krwawienie z jelit i odbytu, czasami prowadzące do zgonu, perforację jelit, martwicę jelit i zapalenie jelita ślepego).
Podczas badań klinicznych u pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc z niewydolnością oddechową, czasami prowadzące do zgonu.
U pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki obrzęków.
Podczas badań klinicznych z pemetreksedem niezbyt często obserwowano zapalenie przełyku lub popromienne zapalenie przełyku.
Podczas badań klinicznych z pemetreksedem często zgłaszano wystąpienie posocznicy, niekiedy będącej przyczyną zgonu.
Po wprowadzeniu leku do obrotu u chorych leczonych pemetreksedem obserwowano i zgłoszono następujące objawy niepożądane: Często zgłaszano hiperpigmentację.
Po zastosowaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, niezbyt często zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu do obrotu notowano również przypadki nefrogennej moczówki prostej i martwicy cewek nerkowych o nieznanej częstości występowania.
U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu niezbyt często zgłaszano przypadki popromiennego zapalenia płuc (patrz punkt 4.4).
U pacjentów poddanych uprzednio radioterapii rzadko zgłaszano przypadki nawrotów objawów popromiennych (patrz punkt 4.4).
Niezbyt często zgłaszano przypadki niedokrwienia obwodowego prowadzącego niekiedy do martwicy kończyny.
Rzadko zgłaszano skórne choroby pęcherzowe, w tym Zespół Stevensa-Johnsona i martwicę rozpływną naskórka, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu.
Rzadko u pacjentów leczonych pemetreksedem, zgłaszano występowanie niedokrwistości hemolitycznej o podłożu immunologicznym.
Rzadko zgłaszano przypadki wstrząsu anafilaktycznego.
Zgłaszano występowanie obrzęku rumieniowego głównie kończyn dolnych o nieznanej częstości.
Zgłaszano występowanie zakaźnych i niezkaźnych zaburzeń skóry właściwej i (lub) tkanki podskórnej, o nieznanej częstości (np. ostre bakteryjne zapalenie skóry i tkanki podskórnej, rzekome zapelenie tkanki łącznej, zapalenie skóry).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
e-mail: ndl@urpl.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9. Przedawkowanie
Objawy przedawkowania, o jakich donoszono, obejmują: neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, zapalenie błon śluzowych, polineuropatię czuciową i wysypkę. Prawdopodobne powikłania przedawkowania leku to: mielosupresja, objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością. Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i (lub) zapalenie błon śluzowych. Jeżeli podejrzewane jest przedawkowanie leku należy monitorować stan pacjenta, wykonując badania morfologii krwi, i w razie potrzeby wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jeżeli doszło do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folanu wapnia lub kwasu foliowego.
5. Właściwości farmakologiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe
