Adabonib, Proszek

Ulotka: Adabonib, Proszek

1. Nazwa produktu leczniczego

Adabonib, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

2. Skład jakościowy i ilościowy

Każda fiolka zawiera 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru kwasu boronowego z mannitolem).

Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu.

Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Biały lub białawy zbrylony proszek lub proszek.

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Adabonib jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem u dorosłych pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia oraz u których zastosowano już przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych lub osób, które nie kwalifikują się do niego.

Produkt leczniczy Adabonib w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

Produkt leczniczy Adabonib w skojarzeniu z deksametazonem, lub deksametazonem i talidomidem wskazany jest w indukcji leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

Produkt leczniczy Adabonib w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Adabonib musi być rozpoczynane pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nowotworem, jednakże produkt leczniczy Adabonib może być podawany przez fachowy personel medyczny z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapeutyków. Adabonib musi być przygotowany do użycia przez fachowy personel medyczny (patrz punkt 6.6).

Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia)

Monoterapia

Adabonib, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg, podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia.

Zaleca się, by pacjenci, u których potwierdzono pełną odpowiedź, otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia produktem Adabonib. Ponadto, zaleca się, by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia produktem Adabonib. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Adabonib powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii

Leczenie produktem Adabonib należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub na początku jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poniżej (patrz też punkt 4.4).

Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie produktem Adabonib można ponownie rozpocząć w dawce o 25% niższej (dawka 1,3 mg/m2 pc. zmniejszona do 1,0 mg/m2 pc.; dawka 1,0 mg/m2 pc. zmniejszona do 0,7 mg/m2 pc.). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub dojdzie do ich powrotu po podaniu najmniejszej dawki produktu, należy rozważyć zakończenie stosowania produktu Adabonib, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przeważą nad ryzykiem.

Ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia

Tabela 1 (patrz punkt 4.4) zawiera wskazówki, którymi należy kierować się lecząc pacjentów, u których występują ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia związane z przyjmowaniem bortezomibu. Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą być leczeni produktem Adabonib tylko po starannej ocenie ryzyka i korzyści wynikających z leczenia.

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem bortezomibu

Stopień neuropatii	Modyfikacja dawkowania
Stopnia 1. (bezobjawowa; zniesienie odruchów ze ścięgien głębokich lub parestezje) bez występowania bólu lub utraty funkcji	Brak
Stopnia 1. z bólem lub Stopnia 2. (objawy umiarkowane; ograniczające złożone czynności życia codziennego (ADL))	Redukcja dawki Adabonib do 1,0 mg/m2 pc. lub zmiana schematu leczenia Adabonib na 1,3 mg/m2 pc. raz w tygodniu
Stopnia 2. z bólem lub Stopnia 3. (ciężkie objawy; ograniczające czynności życia codziennego (ADL) w zakresie samoopieki)	Należy przerwać leczenie produktem Adabonib do momentu ustąpienia objawów toksycznych. Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie produktem Adabonib należy rozpocząć ponownie w zredukowanej do 0,7 mg/m2 pc. dawce, raz w tygodniu.
Stopnia 4. (następstwa zagrażające życiu; wskazana jest nagła interwencja) i (lub) ciężka neuropatia autonomiczna	Należy odstawić produkt Adabonib

Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną

Adabonib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Adabonib powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m2 pc. w dniu 4. cyklu leczenia Adabonib we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę po wstrzyknięciu produktu Adabonib. Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie. Pacjenci uzyskujący pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego niż 8 cykli.

Skojarzona terapia z deksametazonem

Adabonib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia Adabonib. Pacjenci uzyskujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej, mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle.

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych

Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem

Adabonib jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem. Sześciotygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. W trakcie cykli 1-4 produkt Adabonib podaje się dwa razy w tygodniu, w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. W trakcie cykli 5-9 Adabonib podaje się raz w tygodniu, w dniach: 1., 8., 22. i 29. Zarówno melfalan, jak i prednizon powinny być podane doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia w każdym cyklu Adabonib. Podaje się dziewięć cykli leczenia skojarzonego.

Tabela 2: Zalecane dawkowanie produktu Adabonib w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem

Cykl	Tydzień 1	Tydzień 2	Tydzień 3	Tydzień 4	Tydzień 5	Tydzień 6
Vc podawany dwa razy w tygodniu (cykle 1-4)	Dzień 1., 4., 8., 11.	przerwa	–	Dzień 22., 25., 29., 32.	przerwa	–
M, P (cykle 1-4)	Dzień 1., 2., 3., 4.	–	przerwa	–	–	przerwa
Vc podawany raz w tygodniu (cykle 5-9)	Dzień 1.	Dzień 8.	przerwa	Dzień 22.	Dzień 29.	przerwa
M, P (cykle 5-9)	Dzień 1., 2., 3., 4.	–	przerwa	–	–	przerwa

Vc = Adabonib; M = melfalan, P = prednizon

Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem

Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:

• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 70 x 10⁹/l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1,0 x 10⁹/l
• Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy

Tabela 3: Modyfikacje dawkowania podczas kolejnych cykli terapii produktem Adabonib w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem

Toksyczność	Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie
Jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano wydłużoną w czasie neutropenię stopnia 4., małopłytkowość lub małopłytkowość, której towarzyszyło krwawienie	W kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie dawki melfalanu o 25%
Jeżeli liczba płytek krwi wynosi ≤ 30 x 109/l lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi ≤ 0,75 x 109/l w dniu podania dawki Adabonib (innym niż dzień 1.)	Należy wstrzymać terapię produktem Adabonib
Jeżeli kilka dawek produktu Adabonib w cyklu zostanie wstrzymanych (≥ 3 dawek przy schemacie dwa razy w tygodniu lub ≥ 2 dawki przy schemacie raz w tygodniu)	Dawkę Adabonib należy zmniejszyć o 1 poziom dawkowania
Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3	Terapię należy wstrzymać do czasu, aż objawy osłabną do stopnia 1. lub osiągną stopień wyjściowy, następnie wznowić ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja terapii)

Terapia skojarzona z deksametazonem

Adabonib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11. cyklu leczenia. Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego.

Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem

Adabonib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28-dniowym cyklu leczenia. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia. Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1–14 i jeśli dawka jest tolerowana zwiększa się ją następnie do 100 mg na dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2. Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle.

Dostosowywanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepu

W razie potrzeby dostosowania dawki produktu Adabonib, należy przestrzegać określonych dla monoterapii zaleceń modyfikacji dawki. Ponadto, gdy produkt Adabonib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności, zgodnie z zaleceniami w odpowiednich ChPL.

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL)

Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP)

Adabonib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11., po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Zaleca się podanie sześciu cykli produktu Adabonib, chociaż pacjentom z potwierdzoną pierwszą odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle. Rytuksymab podaje się w dawce 375 mg/m2 pc., cyklofosfamid w dawce 750 mg/m2 pc. i doksorubicyna w dawce 50 mg/m2 pc. dożylnie w dniu 1. każdego cyklu. Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m2 pc. w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu.

Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza

Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:

• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 100 000/μl, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1500/μl
• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000/μl, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony
• Stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl
• Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy

Leczenie produktem Adabonib należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego stopnia ≥ 3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia ≥ 3.

Tabela 5: Modyfikacje dawkowania podczas terapii pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza

Toksyczność	Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie
Neutropenia stopnia ≥ 3 z gorączką, neutropenia stopnia 4. trwająca dłużej niż 7 dni, liczba płytek krwi < 10 000/μl	Należy wstrzymać terapię do 2 tygodni, aż ANC ≥ 750/μl a liczba płytek krwi ≥ 25000/μl. Jeśli toksyczność nie ustąpi, należy trwale odstawić produkt. Jeśli ustąpi, można wznowić ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom.
Liczba płytek krwi < 25 000/μl lub ANC < 750/μl w dniu podania dawki (innym niż dzień 1.)	Należy wstrzymać terapię produktem Adabonib
Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3 uznany za związany z produktem Adabonib	Terapię należy wstrzymać do czasu, aż objawy osłabną do stopnia 2. lub niższego, następnie wznowić ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom

Zgodnie z lokalną praktyką, w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy, można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Brak danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki produktu u pacjentów w wieku powyżej 65. roku życia ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza. Brak badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt Adabonib należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m2 pc.

Tabela 6: Zalecane dostosowywanie dawki początkowej produktu Adabonib u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Nasilenie zaburzeń czynności wątroby	Stężenie bilirubiny	Aktywność AspAT	Dostosowanie dawki początkowej
Łagodne	≤ 1,0 x GGN	> GGN	Brak
Łagodne	> 1,0x – 1,5x GGN	Jakakolwiek	Brak
Umiarkowane	> 1,5x – 3x GGN	Jakakolwiek	Zmniejszyć dawkę Adabonib do 0,7 mg/m2 pc. w pierwszym cyklu terapii. W zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m2 pc., lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2 pc.
Ciężkie	> 3 x GGN	Jakakolwiek

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCL) > 20 ml/min/1,73 m2 pc.] farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, produkt Adabonib powinien być podawany po zabiegu dializy.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bortezomibu u dzieci w wieku do 18 lat.

Sposób podawania

Adabonib, proszek o mocy 3,5 mg, jest dostępny do sporządzania roztworu do wstrzykiwań dożylnych lub podskórnych. Produktu Adabonib nie należy podawać inną drogą. Podanie dooponowe skutkowało zgonem.

Wstrzyknięcie dożylne

Rozcieńczony roztwór produktu Adabonib o mocy 3,5 mg należy podawać w postaci dożylnego wstrzyknięcia w formie bolusa, trwającego od 3 do 5 sekund, do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).

Wstrzyknięcie podskórne

Rozcieńczony roztwór produktu Adabonib o mocy 3,5 mg należy podawać w postaci podskórnego wstrzyknięcia w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (po prawej lub lewej stronie). Roztwór należy wstrzykiwać podskórnie, pod kątem 45-90°. Należy zmieniać strony podczas kolejnych wstrzyknięć. W razie wystąpienia miejscowej reakcji po wstrzyknięciu podskórnym, zaleca się podawać podskórnie roztwór o mniejszym stężeniu lub zmianę na podawanie dożylne.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, boron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia.

W przypadku stosowania produktu Adabonib w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy sprawdzić przeciwwskazania wymienione w ChPL tych produktów.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku stosowania produktu Adabonib w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy przed rozpoczęciem leczenia sprawdzić specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania tych produktów, ujęte w ich ChPL. W przypadku stosowania talidomidu należy wykluczyć ciążę u pacjentki i zalecić jej stosowanie metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

Podanie dooponowe

Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Produkt Adabonib podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu Adabonib dooponowo.

Działanie toksyczne na przewód pokarmowy

Podczas leczenia bortezomibem bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego w tym: nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Obserwowano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit. Z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani.

Toksyczność hematologiczna

Bardzo często leczeniu bortezomibem towarzyszy toksyczność hematologiczna (małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość). Liczba płytek była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. Podczas leczenia bortezomibem stwierdzano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe. Dlatego należy badać liczbę płytek krwi przed każdym podaniem bortezomibu. Należy wstrzymać leczenie bortezomibem w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/μl, jak również w razie skojarzenia z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi ≤ 30 000/μl.

Uczynnienie wirusa półpaśca

U pacjentów przyjmujących bortezomib zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej.

Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV)

Gdy rytuksymab ma być stosowany w skojarzeniu z bortezomibem, należy zawsze przed rozpoczęciem leczenia wykonać badanie obecności HBV u pacjentów zagrożonych infekcją HBV.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), skutkujące PML i zgonem. Należy odstawić bortezomib w razie rozpoznania PML.

Neuropatia obwodowa

Bardzo często leczenie bortezomibem wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów: uczucie pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie.

Drgawki

Drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono drgawek ani padaczki.

Niedociśnienie

Leczeniu bortezomibem towarzyszy często hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. U osób, u których wystąpi PRES zaleca się odstawienie bortezomibu.

Niewydolność serca

Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ostry rozwój lub zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca i (lub) wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca.

Badania elektrokardiograficzne (EKG)

W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego.

Choroby płuc

Wśród pacjentów otrzymujących bortezomib w rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ARDS.

Zaburzenia czynności nerek

Powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim.

Zaburzenia czynności wątroby

Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Reakcje wątroby

U pacjentów otrzymujących bortezomib i towarzyszące produkty lecznicze z powodu ciężkich chorób, w rzadkich przypadkach obserwowano wystąpienie niewydolności wątroby.

Zespół rozpadu guza

Bortezomib jest produktem cytotoksycznym i może gwałtownie zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, dlatego mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza.

Skojarzone stosowanie produktów leczniczych

Należy ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4.

Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi

Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek, obserwowano niezbyt często.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania in vitro wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4.

Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu, wykazało średnie zwiększenie AUC bortezomibu o 35%. Dlatego pacjenci powinni być ściśle obserwowani, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir).

W badaniu oceniającym wpływ omeprazolu, silnego inhibitora CYP2C19, nie stwierdzono znamiennego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu.

Badanie oceniające wpływ ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, wykazało średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca).

Badanie wpływu deksametazonu, słabego induktora CYP3A4, wykazało brak istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bortezomibu.

Badania interakcji melfalanu i prednizonu wykazały zwiększenie AUC bortezomibu o 17%. Wynik ten nie jest uważany za istotny klinicznie.

Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące niezbyt często i często obserwowano występowanie zarówno hipoglikemii, jak i hiperglikemii.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Pacjenci płci męskiej i żeńskiej, będący w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na bortezomib w okresie ciąży. Nie przeprowadzono pełnego badania teratogennego wpływu bortezomibu. Bortezomibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym, obejmującym ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Talidomid nie może być stosowany przez kobiety w ciąży lub przez kobiety, które mogą zajść w ciążę, chyba że spełnione są wszystkie wymagania „Programu Zapobiegania Ciąży”.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego. W trakcie leczenia bortezomibem należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Nie przeprowadzano badań bortezomibu dotyczących płodności.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Bortezomib może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie bortezomibu może bardzo często wiązać się z wystąpieniem zmęczenia, często zawrotów głowy, niezbyt często omdleń i niedociśnienia związanego z pozycją ciała, niedociśnienia ortostatycznego lub często niewyraźnego widzenia.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często podczas terapii bortezomibem obejmowały niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, ostre rozlane naciekowe choroby płuc oraz rzadko neuropatię autonomiczną.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii bortezomibem były nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, zmęczenie, gorączka, trombocytopenia, niedokrwistość, neutropenia, obwodowa neuropatia (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszenie apetytu, duszność, wysypka, półpasiec i ból mięśni.

Tabela 7: Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, otrzymujących bortezomib w badaniach klinicznych i wszystkie działania niepożądane po wprowadzeniu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	półpasiec (włącznie z postacią rozsianą i oczną), zapalenie płuc, opryszczka zwykła, zakażenie grzybicze
	Niezbyt często	zakażenie, zakażenia bakteryjne, zakażenia wirusowe, posocznica (w tym wstrząs septyczny), odoskrzelowe zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki, opryszczkowe zapalenie opon mózgowych i mózgu, bakteriemia, jęczmień, grypa, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie związane z obecnością cewnika, zakażenie skóry, zakażenie ucha, zakażenie gronkowcem, zakażenie zęba
	Rzadko	zapalenie opon mózgowych (w tym bakteryjne), zakażenie wirusem Epstein-Barr, opryszczka narządów płciowych, zapalenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowatego, powirusowy zespół zmęczenia
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone	Rzadko	nowotwór złośliwy, białaczka plazmocytowa, rak nerkowokomórkowy, guz, ziarniniak grzybiasty, nowotwór łagodny
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość
	Często	leukopenia, limfopenia
	Niezbyt często	pancytopenia, gorączka neutropeniczna, koagulopatia, leukocytoza, limfadenopatia, niedokrwistość hemolityczna
	Rzadko	rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe, trombocytoza, zespół nadlepkości, inne nieokreślone zaburzenia płytek krwi, mikroangiopatia zakrzepowa, inne nieokreślone zaburzenia krwi, skaza krwotoczna, naciek limfocytarny
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	obrzęk naczyniowy, nadwrażliwość
	Rzadko	wstrząs anafilaktyczny, amyloidoza, reakcja kompleksów immunologicznych typu III
Zaburzenia endokrynologiczne	Niezbyt często	zespół Cushinga, nadczynność tarczycy, nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego
	Rzadko	niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	zmniejszenie apetytu
	Często	odwodnienie, hipokaliemia, hiponatremia, nieprawidłowa glikemia, hipokalcemia, nieprawidłowa aktywność enzymów
	Niezbyt często	zespół rozpadu guza, brak prawidłowego rozwoju, hipomagnezemia, hipofosfatemia, hiperkaliemia, hiperkalcemia, hipernatremia, nieprawidłowe stężenie kwasu moczowego, cukrzyca, retencja płynów
	Rzadko	hipermagnezemia, kwasica, zaburzenia równowagi elektrolitowej, nadmiar płynów, hipochloremia, hipowolemia, hiperchloremia, hiperfosfatemia, choroba metaboliczna, niedobór witamin B, niedobór witaminy B12, skaza moczanowa, zwiększenie apetytu, nietolerancja alkoholu
Zaburzenia psychiczne	Często	zaburzenia nastroju, zaburzenia lękowe, zaburzenia snu
	Niezbyt często	zaburzenia psychiczne, omamy, zaburzenia psychotyczne, splątanie, niepokój
	Rzadko	myśli samobójcze, zaburzenia adaptacyjne, delirium, zmniejszenie libido
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	neuropatie, obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja, nerwoból
	Często	neuropatia ruchowa, utrata świadomości (w tym omdlenie), zawroty głowy, zaburzenia smaku, letarg, ból głowy
	Niezbyt często	drżenie, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, dyskineza, zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi, zaburzenia pamięci, encefalopatia, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, neurotoksyczność, zaburzenia drgawkowe, nerwoból poopryszczkowy, zaburzenia mowy, zespół niespokojnych nóg, migrena, rwa kulszowa, zaburzenia uwagi, nieprawidłowe odruchy, omam węchowy
	Rzadko	krwotok śródmózgowy, krwotok wewnątrzczaszkowy, obrzęk mózgu, przemijający napad niedokrwienny, śpiączka, brak równowagi układu autonomicznego, neuropatia autonomiczna, porażenie nerwów czaszkowych, porażenie, niedowład, zamroczenie, zespół pnia mózgu, zaburzenia mózgowo-naczyniowe, uszkodzenie korzeni nerwowych, zwiększona aktywność psychomotoryczna, ucisk rdzenia kręgowego, inne nieokreślone zaburzenia poznawcze, zaburzenia ruchowe, zapalenie korzeni nerwowych, ślinienie się, hipotonia, zespół Guillain-Barré, polineuropatia demielinizacyjna
Zaburzenia oka	Często	obrzęk oka, nieprawidłowe widzenie, zapalenie spojówek
	Niezbyt często	krwotok w gałce ocznej, zakażenie powieki, gradówka, zapalenie powieki, zapalenie gałki ocznej, podwójne widzenie, zespół suchego oka, podrażnienie oka, ból oka, nasilone łzawienie, wydzielina z oka
	Rzadko	uszkodzenie rogówki, wytrzeszcz, zapalenie siatkówki, ubytek pola widzenia, nabyte zapalenie gruczołu łzowego, światłowstręt, fotopsja, neuropatia wzrokowa, zaburzenie widzenia różnego stopnia (do ślepoty włącznie)
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	zawroty głowy pochodzenia obwodowego
	Niezbyt często	zaburzenie słuchu (w tym szumy), zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie), uczucie dyskomfortu w uchu
	Rzadko	krwotok z uszu, zapalenie nerwu przedsionkowego, inne nieokreślone zaburzenia uszu
Zaburzenia serca	Niezbyt często	tamponada serca, zatrzymanie krążenia i oddechu, migotanie serca, niewydolność serca, arytmia, tachykardia, kołatania serca, dławica piersiowa, zapalenie osierdzia, kardiomiopatia, dysfunkcja komór, bradykardia
	Rzadko	trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy, zaburzenia sercowo-naczyniowe, zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, dławica piersiowa niestabilna, zaburzenia zastawek serca, niewydolność tętnic wieńcowych, zatrzymanie zatokowe
Zaburzenia naczyniowe	Często	niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie tętnicze
	Niezbyt często	incydent naczyniowo-mózgowy, zakrzepica żył głębokich, krwotok, zakrzepowe zapalenie żył, zapaść krążeniowa, zapalenie żył, nagłe zaczerwienienie, krwiak, słabe krążenie obwodowe, zapalenie naczyń krwionośnych, przekrwienie
	Rzadko	zatorowość obwodowa, obrzęk limfatyczny, bladość, czerwienica bolesna kończyn, rozszerzenie naczyń, odbarwienie żył, niewydolność żylna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	duszność, krwawienie z nosa, zapalenie górnych lub dolnych dróg oddechowych, kaszel
	Niezbyt często	zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, obrzęk płuc, krwawienie pęcherzykowe, skurcz oskrzeli, POChP, niedotlenienie krwi, przekrwienie dróg oddechowych, niedotlenienie narządów i tkanek, zapalenie opłucnej, czkawka, wyciek z nosa, dysfonia, świszczący oddech
	Rzadko	niewydolność oddechowa, ARDS, bezdech, odma opłucnowa, niedodma, nadciśnienie płucne, krwioplucie, hiperwentylacja, duszność typu orthopnoe, zapalenie płuc, zasadowica oddechowa, szybkie oddychanie, zwłóknienie płuc, zaburzenia oskrzeli, hipokapnia, śródmiąższowa choroba płuc, nacieki w płucach, ucisk w gardle, suchość w gardle, zwiększone wydzielanie w górnych drogach oddechowych, podrażnienie gardła, zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	nudności i wymioty, biegunka, zaparcie
	Często	krwotok żołądkowo-jelitowy, niestrawność, zapalenie jamy ustnej, rozdęcie brzucha, ból jamy ustnej i gardła, ból brzucha, zaburzenia w obrębie jamy ustnej, wzdęcia
	Niezbyt często	zapalenie trzustki, krwawe wymioty, obrzęk warg, niedrożność przewodu pokarmowego, dyskomfort w jamie brzusznej, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie jelit, zapalenie żołądka, krwawienie z dziąseł, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, zapalenie jelita grubego, niedokrwienne zapalenie jelita grubego, zapalenie żołądka i jelit, dysfagia, zespół jelita drażliwego, obłożony język, zaburzenia motoryki żołądka i jelit, zaburzenia gruczołów ślinowych
	Rzadko	ostre zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej, obrzęk języka, wodobrzusze, zapalenie przełyku, zapalenie czerwieni wargowej, nietrzymanie stolca, atonia zwieracza odbytu, kamienie kałowe, owrzodzenia i perforacja żołądka i jelit, przerost dziąseł, okrężnica olbrzymia, wydzielina z odbytu, pęcherze w jamie ustnej i gardle, ból warg, zapalenie ozębnej, szczelina odbytu, zmiana czynności jelit, ból odbytnicy, nieprawidłowe stolce
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	nieprawidłowe aktywności enzymów wątrobowych
	Niezbyt często	hepatotoksyczność, zapalenie wątroby, cholestaza
	Rzadko	niewydolność wątroby, hepatomegalia, zespół Budda-Chiariego, cytomegalowirusowe zapalenie wątroby, krwotok wątrobowy, kamica żółciowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	wysypka, świąd, rumień, suchość skóry
	Niezbyt często	rumień wielopostaciowy, pokrzywka, ostre neutrofilowe zapalenie skóry z gorączką, toksyczne wykwity skórne, toksyczno-rozpływna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, zapalenie skóry, zaburzenia włosów, wybroczyny, siniak, uszkodzenie skóry, plamica, guzki na skórze, łuszczyca, zwiększona potliwość, nocne poty, odleżyny, trądzik, powstawanie pęcherzy, zaburzenia pigmentacji
	Rzadko	reakcja skórna, nacieki limfocytarne Jessnera, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, krwotok podskórny, sinica marmurkowata, stwardnienie skóry, grudki, reakcja nadwrażliwości na światło, łojotok, zimne poty, przebarwienia skóry, owrzodzenia skóry, zmiany płytki paznokcia
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	ból mięśniowo-kostny
	Często	kurcze mięśni, ból kończyn, osłabienie siły mięśniowej
	Niezbyt często	drgania mięśniowe, obrzęk stawów, zapalenie stawów, sztywność stawów, miopatie, uczucie ciężkości
	Rzadko	rabdomioliza, zespół bólowo-dysfunkcyjny stawu skroniowo-żuchwowego, przetoka, wysięk stawowy, ból szczęki, choroba kości, zakażenia i zapalenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej, torbiel maziówkowa
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	zaburzenia czynności nerek
	Niezbyt często	ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek, zakażenie dróg moczowych, objawy przedmiotowe i podmiotowe z dróg moczowych, krwiomocz, zastój moczu, zaburzenia oddawania moczu, białkomocz, azotemia, skąpomocz, częstomocz
	Rzadko	podrażnienie pęcherza moczowego
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często	krwotok z pochwy, ból narządów płciowych, zaburzenia erekcji
	Rzadko	zaburzenia jąder, zapalenie gruczołu krokowego, zaburzenia piersi u kobiet, tkliwość najądrza, zapalenie najądrza, ból w miednicy, owrzodzenie sromu
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne	Rzadko	aplazja, wady rozwojowe żołądka i jelit, rybia łuska
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	gorączka, zmęczenie, astenia
	Często	obrzęki, dreszcze, ból, złe samopoczucie
	Niezbyt często	ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego, obrzęk twarzy, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, zaburzenia błon śluzowych, ból w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, uczucie zimna, wynaczynienie, powikłania związane z cewnikiem naczyniowym, zmiany pragnienia, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie zmiany temperatury ciała, ból w miejscu wstrzyknięcia
	Rzadko	zgon (w tym nagły), niewydolność wielonarządowa, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, przepuklina, upośledzone gojenie, zapalenie, zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia, tkliwość, wrzód, drażliwość, ból w klatce piersiowej niepochodzący od serca, ból wywołany wprowadzaniem cewnika naczyniowego, uczucie obcego ciała
Badania diagnostyczne	Często	zmniejszenie masy ciała
	Niezbyt często	hiperbilirubinemia, nieprawidłowy proteinogram, zwiększenie masy ciała, nieprawidłowe wyniki badania krwi, zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego
	Rzadko	nieprawidłowe stężenie gazów we krwi, nieprawidłowy zapis EKG (w tym wydłużenie odstępu QT), nieprawidłowa wartość INR, zmniejszenie pH żołądkowego, zwiększenie agregacji płytek, zwiększenie stężenia troponiny I, obecność wirusów i dodatnia serologia, nieprawidłowe wyniki badania moczu
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Niezbyt często	upadek, kontuzja
	Rzadko	reakcja poprzetoczeniowa, złamania, dreszcze, uraz twarzy, uraz stawu, oparzenia, skaleczenia, ból wywołany procedurami medycznymi, urazy po napromienieniu
Procedury medyczne i chirurgiczne	Rzadko	aktywacja makrofagów

Chłoniak z komórek płaszcza (MCL)

Profil bezpieczeństwa bortezomibu u 240 pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL), leczonych bortezomibem w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP), w porównaniu z 242 pacjentami leczonymi R-CHOP, był relatywnie zbieżny z obserwowanym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania terapii skojarzonej (VcR-CAP) to zakażenie WZW B (< 1%) i niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3%).

Tabela 8: Działania niepożądane u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych VcR-CAP w badaniu klinicznym

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	zapalenie płuc
	Często	posocznica, półpasiec, zakażenie wirusem opryszczki, zakażenia bakteryjne, zakażenie górnych i (lub) dolnych dróg oddechowych, zakażenie grzybicze, opryszczka zwykła
	Niezbyt często	zakażenie WZW B, odoskrzelowe zapalenie płuc
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	trombocytopenia, gorączka neutropeniczna, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia
	Niezbyt często	pancytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Często	nadwrażliwość
	Niezbyt często	reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	zmniejszenie apetytu
	Często	hipokaliemia, nieprawidłowa glikemia, hiponatremia, cukrzyca, retencja płynów
	Niezbyt często	zespół rozpadu guza
Zaburzenia psychiczne	Często	zaburzenia snu
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja, nerwoból
	Często	neuropatie, neuropatia ruchowa, utrata świadomości, encefalopatia, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, zawroty głowy, zaburzenia smaku, neuropatia autonomiczna
	Niezbyt często	brak równowagi układu autonomicznego
Zaburzenia oka	Często	nieprawidłowe widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	zaburzenie słuchu (w tym szumy uszne)
	Niezbyt często	zawroty głowy pochodzenia obwodowego, zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie)
Zaburzenia serca	Często	migotanie serca, arytmia, niewydolność serca, niedokrwienie mięśnia sercowego, dysfunkcja komór
	Niezbyt często	zaburzenia sercowo-naczyniowe
Zaburzenia naczyniowe	Często	nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	duszność, kaszel, czkawka
	Niezbyt często	ARDS, zatorowość płucna, zapalenie płuc, nadciśnienie płucne, obrzęk płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	nudności i wymioty, biegunka, zapalenie jamy ustnej, zaparcie
	Często	krwawienie z żołądka i jelit, wzdęcie brzucha, niestrawność, ból jamy ustnej i gardła, zapalenie błony śluzowej żołądka, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, dysfagia, zapalenie żołądka i jelit, ból brzucha, zaburzenia w obrębie jamy ustnej
	Niezbyt często	zapalenie jelita grubego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	hepatotoksyczność
	Niezbyt często	niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	zaburzenia włosów
	Często	świąd, zapalenie skóry, wysypka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Często	kurcze mięśni, ból mięśniowo-kostny, ból kończyn
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	zakażenie dróg moczowych
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	gorączka, zmęczenie, astenia
	Często	obrzęki, dreszcze, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, złe samopoczucie
Badania diagnostyczne	Często	hiperbilirubinemia, nieprawidłowy proteinogram, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała

Opis wybranych działań niepożądanych

Uczynnienie wirusa półpaśca

Szpiczak mnogi: Leki przeciwwirusowe zastosowano profilaktycznie u 26% pacjentów grupy terapeutycznej Vc+M+P. Częstość występowania półpaśca u pacjentów, którzy nie otrzymali leków przeciwwirusowych wynosiła 17% w porównaniu z 3% w przypadku pacjentów profilaktycznie przyjmujących takie leki.

Chłoniak z komórek płaszcza: Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 137 z 240 pacjentów (57%) w ramieniu VcR-CAP. Częstość półpaśca wyniosła 10,7% u pacjentów niestosujących profilaktyki w porównaniu z 3,6% u pacjentów, którzy stosowali profilaktykę.

Zakażenie i reaktywacja WZW B

Chłoniak z komórek płaszcza: Zakażenie HBV ze skutkiem śmiertelnym stwierdzono u 0,8% pacjentów w grupie R-CHOP oraz u 0,4% pacjentów w grupie VcR-CAP.

Neuropatia obwodowa w schematach złożonych

Tabela 9: Częstość neuropatii obwodowej podczas indukcji leczenia wg toksyczności i rezygnacji z leczenia z powodu neuropatii obwodowej

Częstość PN	VDDx (N=239)	VcDx (N=239)	TDx (N=126)	VcTDx (N=130)
PN każdego stopnia (%)	3	15	12	45
≥ PN Stopnia 2	1	10	2	31
≥ PN Stopnia 3	< 1	5	0	5
Przerwanie leczenia z powodu PN (%)	< 1	2	1	5

VDDx = winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; VcDx = bortezomib, deksametazon; TDx = talidomid, deksametazon; VcTDx = bortezomib, talidomid, deksametazon; PN = neuropatia obwodowa

Tabela 10: Częstość obwodowej neuropatii w badaniu LYM-3002 wg toksyczności i przerwania leczenia z powodu neuropatii obwodowej

Częstość PN	VcR-CAP (N=240)	R-CHOP (N=242)
Wszystkie stopnie PN	30	29
≥ Stopień 2 PN	18	9
≥ Stopień 3 PN	8	4
Przerwanie leczenia z powodu PN (%)	2	< 1

Pacjenci w podeszłym wieku z MCL

42,9% pacjentów otrzymujących schemat VcR-CAP było w wieku od 65 do 74 lat, a 10,4% miało co najmniej 75 lat. Ciężkie zdarzenia niepożądane w grupach VcR-CAP wystąpiły u 68% w porównaniu z 42% w grupie R-CHOP.

Istotne różnice w profilu bezpieczeństwa monoterapii bortezomibem podawanym podskórnie w porównaniu do podawania dożylnego

Pacjenci, którzy otrzymywali bortezomib podskórnie w porównaniu do podawania dożylnego, mieli o 13% mniejszą całkowitą częstość występowania działań niepożądanych o toksyczności stopnia 3 lub wyższego oraz o 5% mniejszą częstość rezygnacji z leczenia. Sześć procent pacjentów zgłosiło miejscowe działania niepożądane na podanie podskórne, przeważnie było to zaczerwienienie.

Wznowienie leczenia u pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego

W badaniu, w którym 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego leczono ponownie bortezomibem, do działań niepożądanych (wszystkich stopni) należały: małopłytkowość (55%), neuropatia (40%), niedokrwistość (37%), biegunka (35%) i zaparcia (28%). Neuropatię obwodową wszystkich stopni i stopnia ≥ 3 zaobserwowano, odpowiednio, u 40% i 8,5%.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

U pacjentów, przedawkowanie z zastosowaniem dawki ponad dwukrotnie większej niż zalecana wiązało się z nagłym wystąpieniem objawowego niedociśnienia i małopłytkowości oraz zgonem.

Nie jest znane żadne specyficzne antidotum na przedawkowanie bortezomibu. W przypadku przedawkowania należy uważnie monitorować objawy życiowe u pacjentów oraz należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w celu utrzymania ciśnienia tętniczego krwi (podaż płynów, produktów presyjnych i (lub) leków o działaniu inotropowym) oraz zapewnienia prawidłowej temperatury ciała.

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XG01.

Mechanizm działania

Bortezomib jest inhibitorem proteasomu. Został specjalnie zaprojektowany tak, by hamować podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym kompleksem białkowym degradującym białka „wyznaczone” do degradacji przez ubikwitynę.

Droga ubikwityna-proteasom odgrywa zasadniczą rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, tym samym podtrzymując homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega tej zaplanowanej proteolizie i wpływa na wielorakie kaskady przekazywania wiadomości wewnątrz komórki rakowej, prowadząc w końcu do jej śmierci.

Bortezomib jest wysoce selektywnym związkiem dla proteasomu. W stężeniach 10 µmoli bortezomib nie hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz. Wykazano, że bortezomib rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania t½ wynoszącym 20 minut, co dowodzi, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne.

Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe, w tym poprzez zmianę białek regulatorowych, kontrolujących progresję cyklu komórkowego i aktywację czynnika jądrowego kappa B (NF-kB). Zahamowanie proteasomu powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę.

W szpiczaku bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku. Bortezomib in vivo powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim.

Dane dotyczące bortezomibu sugerują, że zwiększa on różnicowanie i czynność osteoblastów oraz hamuje czynność osteoklastów.

Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego szpiczaka mnogiego

Przeprowadzono badanie kliniczne III fazy (MMY-3002 VISTA) z udziałem 682 pacjentów w celu określenia, czy podawanie bortezomibu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, prowadzi do poprawy TTP, w porównaniu z podawaniem melfalanu z prednizonem. Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę w przeżywalności na korzyść grupy otrzymującej Vc+M+P. Mediana przeżywalności w grupie terapeutycznej Vc+M+P wynosiła 56,4 miesięcy w porównaniu z 43,1 dla grupy terapeutycznej M+P.

Tabela 11: Wyniki analizy skuteczności po końcowej aktualizacji przeżywalności w badaniu VISTA

Punkt końcowy	Vc+M+P (n=344)	M+P (n=338)
Czas do progresji choroby – Mediana	20,7 mo	15,0 mo
Całkowita liczba pacjentów, którzy przeżyli – Mediana	56,4 mo	43,1 mo
Zdarzenia (zgony) n (%)	176 (51,2)	211 (62,4)

Pacjenci, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych

W badaniu IFM-2005-01 bortezomib skojarzony z deksametazonem (VcDx, n=240) porównano ze skojarzeniem winkrystyna-doksorubicyna-deksametazon (VDDx, n=242).

Tabela 12: Wyniki skuteczności badania IFM-2005-01

Punkty końcowe	VcDx (n=240)	VDDx (n=242)	OR; 95% CI; wartość p
RR (po indukcji) CR+nCR	14,6 (10,4; 19,7)	6,2 (3,5; 10,0)	2,58 (1,37; 4,85); 0,003
CR+nCR+VGPR+PR	77,1 (71,2; 82,2)	60,7 (54,3; 66,9)	2,18 (1,46; 3,24); < 0,001

W badaniu MMY-3010 indukcję leczenia za pomocą bortezomibu w skojarzeniu z talidomidem i deksametazonem (VcTDx, n=130) porównano z terapią talidomid-deksametazon (TDx, n=127).

Tabela 13: Wyniki skuteczności badania MMY-3010

Punkty końcowe	VcTDx (N=130)	TDx (N=127)	OR; 95% CI; wartość p
RR (po indukcji) CR+nCR	49,2 (40,4; 58,1)	17,3 (11,2; 25,0)	4,63 (2,61; 8,22); < 0,001
CR+nCR+PR	84,6 (77,2; 90,3)	61,4 (52,4; 69,9)	3,46 (1,90; 6,27); < 0,001
RR (po przeszczepieniu) CR+nCR	55,4 (46,4; 64,1)	34,6 (26,4; 43,6)	2,34 (1,42; 3,87); 0,001
CR+nCR+PR	77,7 (69,6; 84,5)	56,7 (47,6; 65,5)	2,66 (1,55; 4,57); < 0,001

Skuteczność kliniczna w przypadkach nawracającego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność bortezomibu były oceniane w randomizowanym badaniu III fazy (APEX), porównującym bortezomib z deksametazonem, obejmującym 669 pacjentów oraz w badaniu II fazy z 202 pacjentami. Leczenie za pomocą bortezomibu doprowadziło do znamiennego wydłużenia czasu do progresji, znamiennego przedłużenia przeżywalności i znamiennie większego odsetka odpowiedzi na leczenie w porównaniu do leczenia deksametazonem.

Skuteczność kliniczna produktu bortezomib podawanego podskórnie u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim

Badanie fazy III typu non-inferiority porównywało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania podawanego podskórnie i dożylnie bortezomibu. Badanie spełniło cel pierwszorzędowy „non-inferiority” dla odsetka odpowiedzi (CR+PR) po 4 cyklach monoterapii, który wyniósł 42% w obu grupach.

Bortezomib w terapii skojarzonej z pegylowaną liposomalną doksorubicyną (badanie DOXIL-MMY-3001)

U 646 pacjentów przeprowadzono badanie fazy III porównujące bezpieczeństwo i skuteczność bortezomibu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną vs. bortezomib w monoterapii. Analiza pośrednia wykazała redukcję ryzyka TTP o 45% u pacjentów leczonych skojarzeniem bortezomib i pegylowaną liposomalną doksorubicyną.

Bortezomib w terapii skojarzonej z deksametazonem

Przeprowadzono statystyczną analizę porównawczą (matched-pair analysis) w celu porównania wyników bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem z bortezomibem w monoterapii. Analiza wykazała poprawę ORR, PFS, TTP dla bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem.

Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego chłoniaka z komórek płaszcza (MCL)

Badanie fazy 3 LYM-3002 porównywało skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii VcR-CAP (n=243) z terapią R-CHOP (n=244) u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL.

Tabela 16: Wyniki skuteczności z badania LYM-3002

Punkt końcowy	VcR-CAP	R-CHOP
Liczba pacjentów ITT	243	244
Przeżycie bez progresji – Zdarzenia n (%)	133 (54,7%)	165 (67,6%)
Mediana (miesiące)	24,7 (19,8; 31,8)	14,4 (12; 16,9)
Całkowita pełna odpowiedź (CR+CRu) n (%)	122 (53,3%)	95 (41,7%)
Całkowita odpowiedź (CR+CRu+PR) n (%)	211 (92,1%)	204 (89,5%)

Mediana całkowitego przeżycia wyniosła 90,7 miesięcy w grupie VcR-CAP w porównaniu z 55,7 miesiącami w grupie R-CHOP.

Pacjenci z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL)

Badanie otwarte, nierandomizowane I/II fazy przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności bortezomibu u pacjentów z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL). Nie stwierdzono żadnych nowych problemów związanych z bezpieczeństwem.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań bortezomibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze szpiczakiem mnogim i chłoniakiem z komórek płaszcza.

Jednoramienne badanie fazy II oceniało działanie dodania bortezomibu do wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii u dzieci i młodych dorosłych pacjentów z nowotworami limfoidalnymi. Raportowanych danych o skuteczności nie uznaje się za wiążące.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne